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SLE

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目錄

1 英文參考

systemic lupus erythematosus[國家基本藥物臨床應用指南:2012年版.化學藥品和生物制品]

2 西醫·SLE

SLE(systemic lupus erythematosus,系統性紅斑狼瘡)是一種典型的系統自身免疫性疾病血清中出現以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統受累是本病的兩個主要臨床特征[1]

SLE的病因和發病機制尚未明確[1]。目前研究認為,SLE的發病既有遺傳性激素等內在因素,也與環境因素、藥物等有關[1]

SLE好發于生育年齡女性,多見于15~45歲年齡段,女性與男性之比為7:1~9:1[1]。我國SLE的患病率約為70/10萬人,婦女中則高達113/10萬人[1]

紅斑狼瘡(lupus erythematosus,LE)是一種多發于青年女性的累及多臟器的自身免疫性的的炎癥結締組織病。紅斑狼瘡可被看作為病譜性疾病,譜的一端為皮膚型紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus,CLE),病變限于皮膚,即使有其他臟器的損害也相對較輕微;譜的另一端為SLE(systemic lupus erythematosus,系統性紅斑狼瘡),病變累及多系統、多臟器。皮膚型紅斑狼瘡與SLE之間缺乏明顯界限,如多數皮膚型紅斑狼瘡本身就是SLE的一部分或皮膚型紅斑狼瘡可轉化為SLE或皮膚型紅斑狼瘡僅是SLE的一個發展階段。明確為皮膚型紅斑狼瘡的有慢性皮膚型紅斑狼瘡(chronic cutaneous lupus erythematosus,CCLE),包括“經典”的盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus,DLE)、狼瘡性脂膜炎(lupus panniculitis,LP)、黏膜紅斑狼瘡、凍瘡樣狼瘡和盤狀紅斑狼瘡—扁平苔蘚重疊等;亞急性皮膚型紅斑狼瘡(subacute cutaneous lupus erythematosus,SCLE)以及急性皮膚型紅斑狼瘡(acute cutaneous lupus erythematosus,ACLE)。真正意義上的皮膚型紅斑狼瘡臨床上并不多見,多見的是SLE。

目前認為紅斑狼瘡是一種器官特異性自身免疫性疾病,其免疫學改變極為復雜多樣。包括自身反應性T與B細胞的增殖活化、多種自身抗體的產生、細胞因子分泌及其受體表達的異常、免疫復合物清除功能障礙、補體系統缺陷、NK細胞功能異常等等,其功能紊亂的廣泛程度幾乎覆蓋了整個免疫系統。所以,SLE不但被稱之為器官非特異性自身免疫病的典型,更被稱為自身免疫病的“原型(prototype)”。

近年來隨著對此病認識的提高,更由于免疫技術檢測的不斷改進,早期、輕型和不典型的病例日見增多,有些病癥病人除彌漫性增生性腎小球腎炎外,有時亦可自行緩解。有些病人呈“一過性”發作,經過數月的短暫病程后可完全消失。近年來中西結合的治療,皮質類固醇免疫抑制劑的合理應用,使本病的預后有較大的改善。

2.1 疾病名稱

SLE

2.2 英文名稱

systemic lupus erythematosus

2.3 SLE的別名

系統性紅斑狼瘡

2.4 疾病分類

皮膚科 > 結締組織病及有關免疫性疾病

風濕性疾病 > 紅斑狼瘡

2.5 SLE的流行病學資料

紅斑狼瘡廣泛分布于世界各地,其確切發病率尚不清楚,各國家地區報告的發病率各不相同,我國黃銘新等(1985)對上海市紡織職工3.2萬人的調查,患病率為70.41/10萬;許德清等(1992)對廣州郵電職工及桂城鎮2.6萬人的調查,患病率30.13/10萬。

中國流行病學初步調查顯示SLE的患病率為70.4/10萬;國外調查白種人群為25.7/10萬人口,黑種人群為75.4/10萬人口。多見于育齡期婦女,女性與男性之比在兒童中為1.5∶1~6∶1;成人中為8∶1~13∶1;老年人中為2∶1。發病年齡以青壯年為多,尤以20~40歲發病者約占半數。發病年齡越小,其親族患病體會越大。

2.6 SLE的病因

紅斑狼瘡的病因尚未明了,與多因素有關。近研究證實本現是以各種免疫反應異常為特征的疾病,至于其造成免疫障礙的因素可能是多方面的。

2.6.1 遺傳背景

SLE的患病率在不同種族中有差異,不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生數月后自發出現SLE的癥狀,家系調查顯示SLE患者的一、二級親屬中約10%~20%可有同類疾病的發生,有的出現高球蛋白血癥,多種自身抗體和T抑制細胞功能異常等。單卵雙生發病一致率達24%~57%,而雙卵雙胎為3%~9%。HLA分型顯示SLE患者與HLA-B8,-DR2、-DR3相關,有些患者可合并補體C2、C4的缺損,甚至TNFa的多態性明顯相關;近發現純合子C2基因的缺乏,以及-DQ頻率高與DSLE密切相關;T細胞受體(TCR)同SLE的易感性亦有關聯,TNFa的低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。以上種種提示SL有遺傳傾向性,然根據華山醫院對100例SLE家屬調查,屬多基因遺傳外,同時環境因素亦起重作用

2.6.2 藥物

有報告在1193例SLE中,發病與藥物有關者占3%~12%。藥物致病可分成兩類,第一類是誘發SLE癥狀的藥物如青霉素磺胺類、保太松、金制劑等。這些藥物進入體內,先引起變態反應然后激發狼瘡素質或潛在SLE患者發生特發性SLE,或使已患有的SLE的病情加劇,通常停藥不能阻止病情發展。第二類是引起狼瘡樣綜合征的藥物,如鹽酸肼酞嗪肼苯噠嗪)、普魯卡因酰胺氯丙嗪、苯妥因鈉、異煙肼等,這類藥物在應用較長時間和較大劑量后,患者可出現SLE的臨床癥狀和實驗室改變。它們的致病機理不太清楚:如氯丙嗪有人認為與雙鏈NDA緩慢結合,而UVA照射下與變性DNA迅速結合,臨床上皮膚曝曬日光后能使雙鏈DNA變性,容易與氯丙嗪結合產生抗原性物質;又如肼苯噠嗪與可溶性核蛋白結合,在體內能增強自身組織成份的免疫原性。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥癥狀能自生消退或殘留少數癥狀不退。HLA分型示DR4陽性率顯著增高,被認作為藥源性SLE遺傳素質。藥物引起的狼竕樣綜合征與特發性紅斑性狼瘡的區別為:①臨床青海 ,累及腎、皮膚和神經系統少;②發病年齡較大;③病程較短和輕;④血中補體不減少;⑤血清單鏈DNA抗體陽性。

2.6.3 感染

有人認為SLE的發病與某些病毒(特別慢病毒)感染有關。從患者腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞,皮損中都可發現類似包涵體的物質。同時患者血清對病毒滴度增高,尤其對麻疹病毒副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒風疹病毒和粘病毒等,另外,患者血清內有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗體存在,前者通常只有在具有病毒感染的組織中才能找到,電鏡下觀察這些包涵體樣物質呈小管網狀結構,直徑20~25μm,成簇分布,但在皮肌炎硬皮病、急性硬化全腦炎中可亦可見到。曾企圖從有包涵體樣物質的組織分離病毒未獲成功,故這些物質與病毒關節有待證實。近有人提出SLE的發病與C型RNA病毒有密切關系。作者對47例SLE測定血清干擾素結果72.3%增高,屬α型,含酸穩定和酸不穩定兩種,干擾素的濃度與病情活動相平行。已知α型干擾素是白細胞受病毒,多核苷酸細菌脂多醣等刺激后產生的,此是否間接提示有病毒感染的可能。亦有人認為LE的發病與結核鏈球菌感染有關。

2.6.4 物理因素

紫外線能誘發皮損或使原有皮損加劇,少數病例且可誘發或加重系統性病變,約1/3SLE患者對日光過敏,Epstein紫外線照射皮膚型LE患者,約半數病例臨床和組織學上的典型皮損。兩個月后皮膚熒光帶試驗陽性,如預先服阿的平能預防皮損。正常人皮膚的雙鏈DNA不具有免疫原性,經紫外線照射發生二聚化后,即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚體轉變成較強的免疫原性分子,LE患者證實有修復二聚化DNA的缺陷。亦有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害,抗核因子得以進入細胞內,與胞核發生作用,產生皮膚損害。寒冷,強烈電光照射亦可誘發或加重本病。有些局限性盤狀紅斑狼瘡曝曬后可演變為系統型,由慢性型演變成急性型。

2.6.5 內分泌因素

鑒于本病女性顯著多于男性,且多在生育期發病,故認為雌激素與本病發生有關,通過給動物做閹割,雌NZB小鼠的病情緩解,雄鼠則加劇,支持雌激素的作用。于無性腺活動期間即15歲以下及50歲以后發生本病的顯著減少,此外口服避孕藥可誘發狼瘡樣綜合征。有作者對20例男性SLE測定性激素水平發現50%患者血清雌二醇水平增高(對照組5%增高),65%患者睪酮降低(對照組10%降低),雌二醇/睪酮比值較健康對照組高。上述各種象都支持雌激素的論點。妊娠時SLE病情的變化亦與性激素水平增高有關。此后由于孕酮水平迅速增高,孕酮/雌二醇比值相應增高,從而病情相對平穩,產后孕激素水平降低,故病毒可能再度加重。近發現SLE患者血清中有較高的泌乳素值,導致性激素的繼發性變化,有待進一步研究。

2.6.6 免疫異常

一個具有LE遺傳素質的人,在上述各種誘因的作用下,使機體的免疫穩定機能紊亂。當遺傳因素強時,弱的外界刺激即可引起發病。反之,在遺傳因素弱時,其發病需要強烈的外界刺激。機體的免疫穩定紊亂導致免疫系統的調節缺陷,發生抑制性T細胞喪失,不僅在數量上,且功能亦減低,使其不能調節有潛能產生自身抗體的B淋巴細胞,從而使大量自身抗體形成而致病。有人在狼瘡鼠中發現早期有B細胞的過度活躍,但沒有見到調節T細胞的缺陷,提出產生自身抗體的B淋巴細胞株,逃脫了T細胞的控制調節,即在T淋巴細胞調節功能正常時,亦能產生自身抗體,亦即所謂SLE的B細胞逃脫理論。有人認為是由于輔助性T細胞的功能過強,引起免疫調節障礙產生大量自身抗體。亦有人提出可能是單核細胞或巨噬細胞的活力過度,通常產生某種因子,刺激輔助性T細胞,或直接刺激B細胞,引起自身免疫。提出“禁株學說”的人認為機體免疫穩定的紊亂,導致T、B細胞比例失調或B輔助/誘導細胞與T抑制/細胞毒性細胞比例失調,結果禁株淋廠細胞失去控制,過度增殖引起自身免疫病變。

近研究發現SLE患者有細胞因子分泌異常,IL-1乃由單核巨噬細胞合成,它可使SLE的B細胞增殖、介導B細胞自發的產生IgG,形成免疫復合物,引起組織損傷。MRL/1pr小鼠腎巨噬細胞中含有較多IL-1mRNA,體外培養可產生大量IL-1,IL-1可誘導IL-6、IL-8、TNF等炎癥因子產生,與狼瘡腎炎發生有關,IL-1活性與光敏感有關。約50%患者血清中IL-2含量增高,幾乎所有SLE患者血清中高水平的IL-2R,且活動期比緩解期高。IL-2主要由CD+4T細胞產生;為T細胞的生長因子。此外SLE患者血清IL-6水平升高,在活動期更明顯,在SLE患者出現中樞神經SEL活動期,IL-10水平升高,IgG生成增多,較多證據提示IL-10在B細胞異常活化中起重要作用。這些細胞因子網絡動態平衡失調引起異常的免疫應答,同時亦參與局部的致病性作用。

關于自身抗原形成的機理可由于①組織經藥物、病毒或細菌、紫外線等作用后,其成分經修飾發生改變,獲得抗原性;②隱蔽抗原的釋放,如甲狀腺球蛋白晶體精子等在與血流和淋巴系統隔離、經外傷或感染后使這隔離屏障破壞,這些組織成份進入血流,與免疫活動細胞接觸成為具有抗原性物質;③交叉過敏的結果。

2.7 SLE的發病機制

紅斑狼瘡發病機制同樣尚未明了,在SLE中主要是Ⅲ型變態反應,皮膚型紅斑狼瘡中主要是Ⅳ型變態反應。但無論SLE還是皮膚型紅斑狼瘡,其他類型的變態反應也都有參與。下面將簡單介紹。

2.7.1 遺傳因素

SLE的發病有家族聚集傾向,同卵雙生兒中發病率可達70%,第一級親屬中的發病率可達5%~12%,顯示了遺傳易感性是SLE發病的一個重要因素。經典的遺傳學研究,如MHC(人類主要組織相容性復體)、補體缺陷與SLE發病存在密切相關性,也支持這一觀點。已知與SLE密切相關的主要是MHC-Ⅱ、Ⅲ類基因,尤其是MHC-Ⅱ類D區基因。與SLE聯系密切的HLA(人類白細胞相關抗原)位點有:HLA-B8、DR2、DR3、DQA1、DQB1;補體為C2、C4(特別是C4A)和CR1缺乏。在D區DR和DQ基因位點之間有特別強的“連鎖不平衡現象”。MHC-Ⅲ類分子的C4AQO等位基因位點與SLE有較肯定的聯系,主要表現在C2、C4等多種補體成分缺乏。此外,T細胞受體(TCR)基因和某些Gm標記也與SLE有密切聯系,如TCRB鏈基因多態性免疫球蛋白重鏈(Gm)、輕鏈(Km)的同種異型和Gm基因中一個片段的缺失。在SLE的MHC分子、抗原性多肽、TCR三分子復合物的相互作用中,機體不能夠區分“自己”與“非己”多肽成分,導致自身免疫反應發生。

MHCⅡ類基因位點與SLE中某些類型自身抗體的產生密切相關,如與抗DNA抗體相伴的基因風險因子有DR2、DR3、DR7和DQB1;與抗Sm抗體相伴的有DR4、DR7、DQw6;抗RNP抗體伴有DQw5和DQw8;抗磷脂抗抗體伴有DR4、DR7、DR53和DQw7。存在于患者血清中的以上某一自身抗體在臨床上常有相應的特殊表現,因此可以說以上基因在“塑造”自身抗體譜的同時也“塑造”了疾病的臨床亞型。

近年來人類基因組計劃使尋找SLE這一多基因病疾病易感位點成為可能。盡管SLE的定位研究受到遺傳異質性、臨床表現異質性、外顯率低和民族背景多樣性的影響,但自從1997年根據狼瘡鼠模型連鎖研究定位的小鼠易感位點以及人鼠同源性確定的人類1號染色體一段區域進行人類SLE連鎖分析以來,截止到2000年12月底止,定位人類SLE易感位點的文獻報道已有6篇。雖然各個獨立研究所發現的Lod分數最高的易感位點幾乎各不相同,但以Lod分數≥2為感興趣的陽性下限多數研究都在1號染色體上發現了1個或幾個易感位點,尤其是由人鼠同源性確定的一段區域。與經典研究不同的是MHCⅡ基因位點并不總是呈現為陽性位點,只有Gaffney PM小組通過增補82個多發家系,在總數為187個家系的樣本群里再次證實6p11-21是Lod分數最高的。就目前的研究結果來看,普遍得到認可的觀點是SLE遺傳易感性非常復雜,不同民族背景的SLE相關疾病易感位點應該不同,而且呈現不同的組合

2.7.2 環境因素

同卵雙生兒中SLE發病的一致性小于100%,表明種系基因的相同尚不足以發病,環境等其他因素也與之有關。但迄今為止沒有發現一個特異的環境致病因子,但是不同的致病因子有可能在不同的患者中誘發SLE。

2.7.2.1 感染

SLE與某些病毒感染有關。據報道患者體內至少有針對12種不同病毒和4種反轉錄病毒的高滴度IgG和IgM抗體,還從患者內皮細胞、皮損中發現類似包涵體的物質。其誘發SLE的可能機制是“分子模擬”,如EB病毒與Sm抗原有相同的抗原表位,二種抗原與抗體間有交叉反應。類似的例子還有抗Sm抗體能與HIVP24gag抗原起交叉反應;一些抗核糖核酸蛋白抗體可以和幾種C型反轉錄病毒:P30gag蛋白起交叉反應。病毒誘導或改變了宿主抗原:如單純皰疹病毒可以誘導出較高水平的Sm抗原。多克隆激活和旁路免疫刺激:感染可導致大量淋巴細胞活化,如肺炎克雷白桿菌與正常人單個核細胞培養后可產生多種抗DNA抗體及抗心磷脂抗抗體,還可誘導出鼠LE模型。其機制主要與多克隆激活和旁路免疫刺激有關,由于淋巴細胞活化,產生大量細胞因子,從而引發SLE。

還有些病毒感染會出現與 SLE相同的癥狀。如感染細小病毒19的患者,表現為高熱,面部蝶形紅斑等多發性、多形性皮疹,關節痛,蛋白尿,漿膜炎和高滴度的抗核抗體,激素治療有效,預后良好。

2.7.2.2 紫外線

紫外線能誘發LE或使病情加重,約1/3的患者有光敏。其機制可能是經照射后皮膚的DNA轉變成較強免疫原性分子;皮膚細胞受損害后抗核抗體得以進入細胞內;角質形成細胞產生多種白細胞介素(IL-1、IL-3、IL-6)以及粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF)和腫瘤壞死因子(TNFα)等細胞因子;影響巨噬細胞處理抗原的能力和T細胞的活化。某些藥物誘發的LE也與紫外線的作用有關。

2.7.2.3 藥物

某些藥物能誘發LE或使病情加重,更多見的是出現LE樣綜合征。能夠誘發LE的藥物的結構特點是含有一個反應性芳胺基團或聯胺基團。

2.7.2.4 食物

一些食物如芹菜無花果灰菜紫云英油菜、黃泥螺及食海藻的魚類等具有增強患者光敏感的潛在作用。蘑菇等蕈類、某些食物染料煙草因含有聯胺也具有誘發LE的潛在作用。

2.7.3 性激素代謝異常

SLE主要累及女性,育齡期婦女患病率高于同齡男性8~13倍,但青春期前和停經后的女性患病率僅略高于男性,顯示性激素與SLE的發生有關。SLE患者的雌激素水平高于正常人,而雄激素低下,雌/雄激素比值升高;口服雌激素類避孕藥后使SLE出現或加重,并出現LE細胞;泌乳素(PRL)水平升高;有的男性SLE患者可見先天睪丸發育不全;對SLE鼠行卵巢切除或用雄激素治療有效。雌激素與SLE有關的機制是它能調節免疫反應,抑制天然殺傷細胞(NK)和抑制性 T細胞(Ts)功能,增強B細胞活性而刺激Ig和自身抗體產生。SLE患者性激素的代謝異常與體內微粒體同工酶的遺傳缺陷有關。因此,性激素代謝異常可能也與遺傳有關。

2.7.4 免疫失衡

由于遺傳、環境因素之間復雜的相互作用,造成易感者細胞與體液免疫反應的嚴重失衡,正常的免疫耐受機制受破壞,導致SLE的發生和發展。SLE的免疫學改變是多方面的,涉及幾乎所有的具有免疫功能的細胞/細胞因子及產物,它可以說是SLE的一種繼發現象,而不是“病因”。免疫學異常的主要表現是Ts和NK在數量和功能上的缺陷而不能調節B淋巴細胞,輔助性T細胞(Th)功能亢進,大量自身抗體生成。單核-巨噬細胞通過產生細胞因子刺激Th或直接刺激B細胞引起自身免疫,而同時它們的清除功能卻有缺陷,不能清除沉積于血管壁的免疫復合物。

2.8 SLE的病理改變

紅斑狼瘡的基本病理變化是結締組織的粘液樣水腫纖維蛋白樣變性和壞死血管炎。粘液樣水腫見于疾病早期,發生在基;纖維蛋白樣變性是自身免疫球蛋白、補體和DNA等抗原以及纖維蛋白混合構成嗜酸性無結構物質,沉積于結締組織而成,象結締組織變性;中、小血管壁的結締組織發生纖維蛋白樣變性,甚至壞死,血栓形成出血或局部缺血等病變,構成壞死性血管炎。在內臟器官可見蘇木素小體,是由中性粒細胞、淋巴細胞和組織細胞的胞核受相應的自身抗體作用后變性所形成的嗜酸性均勻團塊。

皮膚的組織病理變化為表皮萎縮,基底細胞液化變性,真皮上部有嗜色素細胞增加,膠原纖維水腫,并有纖維蛋白樣變性,血管和皮膚附屬器周圍有成片淋巴細胞,少數漿細胞和組織細胞浸潤,管壁常有血管炎性變化。

肌肉橫紋肌常遭累及,肌束間和肌束內的結締組織呈小病灶性纖維蛋白樣變性,圍管性淋巴細胞、漿細胞等浸潤,有時可見肌纖維萎縮或透明變性。

腎臟中腎小球先受累,后出現腎小管病變,主要為腎小球毛細血管壁發生纖維蛋白樣變性或局灶性壞死,內有透明血栓以及蘇木素小體,或毛細血管樣基底膜呈灶性增厚,嚴重時彌漫性增厚,形成所謂“鐵絲圈”損害,為DNA、抗DNA抗體,補體和纖維蛋白物等沉積。腎小球除毛細血管病變外,細胞數目亦可增多,主要為系膜細胞增生,往往呈灶性。腎小球囊壁上皮細胞可增生形成新月體。晚期病例腎小球纖維組織增多,血管閉塞,甚或與囊壁粘連而纖維化。

心臟心包結締組織發生纖維蛋白樣變性伴淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和成纖維細胞的浸潤,心肌炎變化與橫紋肌相似。心內膜炎為心內膜的結締和成纖維細胞增生和纖維形成,如此反復發生,形成疣狀心內膜炎,累及瓣膜結締與乳頭肌等粘連可影響瓣膜功能,以二尖瓣的損害率最高,曾稱Libman-Sacks綜合征。

肺病變初起為血管炎和血管周圍炎,以后波及間質和實質,為間質組織肺泡壁和毛細血管的纖維蛋白樣變性、壞死和透明性變,伴有淋廠細胞和漿細胞浸潤。

神經系統可見小血管和毛細血管的內皮細胞增殖和淋巴細胞等浸潤,有廣泛的微血栓和局限性軟化灶等。近發現脈絡膜叢上有免疫球蛋白和補體免疫復合物,腦脊液中可發現DNA和抗DNA復合物。

脾有包膜纖維增厚,濾泡增生,紅髓中漿細胞增多,中心動脈出現特殊纖維化,周圍出現又厚雙密的同心狀膠原纖維硬化環,稱為“洋蔥脾”。

2.9 SLE的臨床表現

系統型紅斑狼瘡累及男女之比為1:7~9,發病年齡以20~40歲最多,幼兒或老人亦可發病。SLE的表現多樣,除累及皮膚黏膜、毛發指甲外,骨關節、肌肉、腎、心血管、肺、肝、腦與神經系統、血液、脾與淋巴結等所有臟器。

2.9.1 全身癥狀

乏力體重下降;發熱,且多為高熱,年輕患者更易發熱;均出現于疾病初期。發熱約占92%以上,各種熱型都可見見及,長期低熱較多見。

2.9.2 皮膚黏膜

皮膚、黏膜損害可為首發癥狀(圖6)。除前述的不同類型的皮膚型紅斑狼瘡外皮下類風濕結節也可在SLE中出現。

約80%~85%患者有皮疹,其中具有典型皮疹者占43%,亦有報告60%~72%病例有皮疹。損害多形性,以水腫性紅斑最常見,綠豆至黃豆大,發生在顴頰經鼻梁可融合成蝶翼狀。前額、耳垂亦可累及,此外肩胛、上臂、四支大關節伸面、手背、指(趾)節伸面、甲擊、指(趾)端和屈面,常蹠部也可發生。顏面蝶形紅斑,甲周紅斑和指(趾)甲遠端下紅斑具有特征性,常出現較早,前者是診斷本病的一大癥狀。另一種損害為斑丘疹,有癢與痛感,可局限性或泛發性,有時呈丘疹或毛囊性丘疹,有時于顏面和其他暴露部位出現水皰大皰血皰大都發生在原有紅斑或正常皮膚上,皰液初起溥 澈,以后變混濁,亦可血性,皰壁緊張,日光曝曬常是促發因素,皰破后形成糜爛潰瘍、結痂以及疤痕形成。上述紅斑等損害消退后,由于基底膜的變化,發生表皮營養障礙,可出現表皮萎縮、色素沉著和角化過度。有時可見瘀點和瘀斑,是由于長時間期應用大量皮質類固醇出現紫癜血小板減少或皮膚細小的壞死性血管炎引起。有時有結節(約10%0),是由于血栓性血管造成,可發和指(趾)壞疽,重者手、足背亦累及,但罕見,可由于末梢小動脈壞死性血管炎或冷球蛋白血癥等引起,常與網狀青斑并發。有時呈多形紅斑,特別在寒冷季節容易發生。有時出現蕁麻疹樣損害,帶水腫性,紅斑上有點狀出血或血性水皰混合存在,損害持續不瘙癢,為真皮小血管壞死性血管炎產生的。尚可見紅斑肢痛癥、彌散性血管內凝血,后者由于大量血小板和紅細胞受免疫作用損傷釋放出凝血物質所致,在終末期多見。其他有杵狀指、澤和油膩,呈枯黃狀,易折斷脫落,長短滲差;在緩解期毛發可再生。約1/3患者有光敏現象和皮下鈣質沉積。

粘膜損害累及唇、頰、硬腭齒齦、舌和鼻腔,約占20%,呈伴有毛細血管擴張紅斑,或彌漫性潮紅,其上可見點狀出血、糜爛、少數尚有水皰和潰瘍等。

2.9.3 骨關節和肌肉

骨關節和肌肉癥狀常與SLE的病情活動有關。90%以上病例有關節疼痛,有時周圍軟組織腫脹,有時象風濕性關節炎,呈游走性,多發性,且可呈現紅腫熱痛;或表現為慢性進行多發性關節炎,常累及指趾關節似類風濕性關節炎。5%~10%病例髖、肩和膝等關節可發生無菌性缺血性骨壞死,股骨頭最常累及,其次肱骨頭、脛骨頭等,單側或兩側受累。

2.9.3.1 關節

系炎癥性關節病,大小關節均可受累,呈游走性關節腫脹、疼痛,多為對稱性。晨僵亦多見,但<30min。關節不發生畸形,但Jaccord綜合征有指關節畸形,出現關節半脫位和攣縮,易與類風濕關節炎的手畸形混淆。

2.9.3.2

無菌性骨壞死,通常發生于股骨頭等負重關節。無菌性骨壞死既可以是SLE的原發病變,也可以繼發于使用糖皮質激素后。

2.9.3.3 肌肉

出現肌痛、肌無力和壓痛,甚至還可有血清肌酶升高和類似肌炎的組織學改變。肌肉癥狀也以近端為著。

2.9.4 腎臟

腎臟受累很常見,有臨床癥狀者可達75%,,經腎穿刺活檢腎損害者占80%~90%,尸檢發現率幾乎達100%。表現為腎炎腎病綜合征,出現程度不同的蛋白尿、血尿白細胞尿、管型尿、水腫、高血壓及腎功能不全等。腎功能測定早期正常,逐漸進展,后者可出現尿毒癥。腎穿刺活檢所見病理變化可分為局灶性增殖性腎小球腎炎型和彌漫性增殖性腎小球腎炎型,前者較輕,后者較劇,且進展較快,預后差。腎病綜合征分為真性和假性兩種,所謂真性者指具有典型腎病綜合征的臨床和實驗室表現,即全身水腫,伴不等程度腹水胸腔和心包積液,大量蛋白尿,血清白蛋白降低,白球蛋白多數正常或偏高。與所謂假性狼瘡性腎病綜合征不同者,為后者血膽固醇正常或低下,病情較重且預后差。腎病綜合征的病理變化為膜性腎小球炎,或彌漫性增殖性腎小球腎炎,后者除大量蛋白尿外,尿中可有較多紅細胞和管型,腎功能受損和高血壓。亦有部分病例僅有輕度蛋白尿而無任何腎臟損害的臨床征象,病理變化常為系膜型。狼瘡性腎炎的預后與組織病理分型有關,其中的Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡性腎炎的預后最差(表1)。

WHO狼瘡性腎炎病理分型:

Ⅰ型——正常腎組織

Ⅱ型——系膜增殖性狼瘡性腎炎

Ⅲ型——局灶增殖性狼瘡性腎炎

Ⅳ型——彌漫增殖性狼瘡性腎炎

Ⅴ型——膜性狼瘡性腎炎

Ⅵ型——硬化性狼瘡性腎炎(Ⅳ型、Ⅴ型的表現)

狼瘡性間質性腎炎(腎小管間質炎癥,腎小球損害輕)

2.9.5 血液系統

2.9.5.1 貧血

貧血輕重與病情嚴重程度和病程長短有關,多為輕至中度。可分為二大類,一類為非免疫性貧血,較多見,缺鐵性和再生障礙性貧血也包括其中。另一類為自身免疫性溶血性貧血,多由抗紅細胞抗體、冷凝集白及藥物所致,伴有網織紅細胞增多,Coomb試驗陽性,脾大,血結合珠蛋白水平降低等。雖然自身免疫性溶血性貧血對診斷SLE具有重要意義,但臨床上發生率并不高。

2.9.5.2 白細胞異常

白細胞減少,主要是中性粒細胞和淋巴細胞數減少,前者<4.5×109/L,后者<1.5×109/L,并可檢測到抗這兩種細胞的抗體。嗜酸性粒細胞增多,可達白細胞總數的10%。嗜堿性粒細胞減少。

2.9.5.3 血小板減少和功能異常

血小板減少,存活時間縮短,血小板減少在SLE中非常多見,抗血小板抗體是引起血小板減少的主要原因。血小板功能異常表現為黏附、聚集功能異常。原發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)和血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)與SLE有較強的相關性,可與SLE的其他癥狀一齊出現或先有ITP或TTP,數年后成SLE。

2.9.5.4 骨髓

常見骨髓增生低下,少見骨髓纖維化

2.9.5.5 脾和淋巴結

脾可腫大,甚至脾功能亢進;少有脾萎縮,伴脾功能低下。淋巴結腫大以頸部和腋窩最多見。 約半數病人有局部或全身淋巴結腫大,以頸、腋下腫大為多見。腫大淋巴結一般無壓痛,質軟,有時腫大很明顯,以致誤診為淋巴結結核或淋巴病瘤。病理檢查示慢性非特異性炎癥,約1/3病人有肝腫大,極少引起黃疸和肝硬化。1/5病例有脾腫大。

2.9.6 呼吸系統

在整個病程中,胸膜和肺受累分別為36%和7%。

2.9.6.1 胸膜

可發生胸膜炎,多為干性,也可為濕性,積液少量或中等量,兩側發生頻率相仿,約1/3病例為雙側性。多為雙側胸膜炎,可以是首發癥狀。胸腔積液為滲出性,涂片中可見狼瘡細胞,抗核抗體陽性,其滴度與血清中相似或更高,補體降低。

2.9.6.2 肺浸潤性病變

分為:

A.急性狼瘡肺炎:并發肺出血或發展成成人呼吸窘迫綜合征ARDS)。急性狼瘡性肺炎的患病率為1%~4%,患者有發熱、干咳、氣急,偶見咯血,低氧血癥常見,X線顯示單側或雙側肺浸潤,以兩下肺野多見,可伴肺不張橫膈抬高和胸腔積液。

B.慢性狼瘡肺炎:即彌漫性肺間質纖維化(間質性肺炎,ILD),多見于病程長的患者,肺功能檢查呈限制性通氣障礙,肺容量降低,一氧化化碳(CO)彌散功能是最敏感的檢測方法。從肺泡炎到纖維化各種病理改變可以交織并存,X線特征為肺部片狀浸潤斑,多見于肺基底段,往往持續存在多日,可引起肺不張,甚至呼吸衰竭,亦可見條索狀,網狀或斑點狀陰影。肺動脈受侵犯(肺動脈炎)可發生咯血、空洞;常合并尤其終末期小葉性肺炎。高分辨率CTHRCT)聯合CO彌散功能檢測能早期發現ILD患者。

2.9.6.3 肺動脈高壓和肺栓塞

二者都和抗心磷脂抗抗體有關。肺動脈高壓還可繼發于ILD,而肺栓塞往往由抗心磷脂抗抗體直接引起。

2.9.7 心血管

約有50%~89%患者有心臟癥狀,超聲檢出率36%~88%、尸體檢出率53%~83%。

2.9.7.1 心包炎

心包炎最常見,以干性為多,為纖維素性心包炎,也可能積液,心包積液為滲出液,積液多時可見心包堵塞癥狀,如二層心包粘連,可使主包腔閉塞,造成縮窄性心包炎。患者除心前區不適及氣急外,最主要的癥狀是心前區疼痛和心包磨擦音或心影增大,心音減弱,超聲心動圖檢查診斷率高,心包積液中可查見LE細胞。超聲心動圖是最敏感的診斷方法。

2.9.7.2 心肌病變

發生率高,但出現臨床癥狀少。心肌炎常見,一般可有氣短、心前區疼痛心動過速,心音減弱,奔馬率,心律失常,脈壓小、繼之出現心臟擴大,可導致心力衰竭。心肌炎時外周血肌酶可升高。心電圖可出現相應改變如低電壓,ST段抬高,T波平坦或倒置,PR間期延長。超聲心動圖是診斷心肌病變的較敏感方法,主要征象是左室功能異常。臨床上可無任何癥狀而在某種誘因下突然發生;有些病變,生前難于診斷。

2.9.7.3 心內膜炎

典型疣狀心內膜炎(Libman-acks心內膜炎)常與心包炎并存,在生前較難作出診斷,主要是壁層心內膜受損癥狀不明顯。當病變累及瓣膜時,常見的為二尖瓣,偶爾主動脈瓣和三尖瓣同時亦被累及,引起瓣尖乳頭肌攣縮、粘連變形或腱索斷裂,造成瓣膜狹窄或閉鎖不全,心內膜內形成血栓可脫落引起栓塞,心內膜炎還可成為感染性心內膜炎的基礎。彩色多普勒超聲檢查為無創傷性顯示瓣膜及形態的最佳方法。

2.9.7.4 動靜脈炎

約50%病例可有動脈炎和靜脈炎比較常見的為鎖骨靜脈血栓性靜脈炎。少數可出現冠狀動脈炎,常累及左前降支,臨床上可因冠狀動脈供血不足而發生心絞痛,較大的冠狀動脈炎能導致心肌梗塞。冠狀動脈粥樣硬化是SLE死亡的重要原因之一,診斷困難在于患者可無心前區疼痛,即使發生心肌梗死時也無疼痛。冠狀動脈栓塞與抗心磷脂抗抗體有關。

此外部分病例可有周圍血管病變如血栓閉塞性脈管炎和游走性靜脈炎等。

2.9.8 消化系統

2.9.8.1 消化道表現

食欲不振、惡心嘔吐腹瀉,在SLE中非常多見;吸收不良,食管蠕動障礙,出血性胃炎等也可出現。

2.9.8.2 肝臟病變

最多見的肝臟病變為肝功能異常,重者有低蛋白血癥、肝腫大和黃疸。其中“狼瘡性肝炎”的病理改變與慢活肝相似,大都出現均質型抗核抗體、抗平滑肌抗體抗線粒體抗體,肝功能在LE的其他臟器的損害均得到控制后仍無好轉,預后差。

2.9.8.3 狼瘡性腹膜炎和狼瘡性腸系膜血管炎

前者以腹痛為主要表現,并可出現少量腹水,還可引起腸粘連、腸梗阻。后者為持續性腹部絞痛、發熱、血便腹膜炎的癥狀,以及腸穿孔或腸麻痹、出血性回腸炎和腸套疊,重時還可有腸段壞死。

2.9.8.4 胰腺炎

較少見。LE性胰腺炎多由胰腺血管炎引起,此類患者大都有典型的皮膚血管炎表現以及雷諾現象;臨床表現可不典型,血、尿淀粉酶恢復較慢,可在癥狀完全消失、影像學檢查完全恢復后而血、尿淀粉酶仍不恢復。LE性胰腺炎幾乎都為輕型(水腫性),可發展為慢性,重型(出血壞死性)罕見。

2.9.9 神經精神系統

往往在急性期或終末期出現癥狀,少數作為首發癥狀表現。可呈現為各種精神障礙如躁動、幻覺、猜疑、妄想強迫觀念等。也可以出現多種神經系統癥狀,如中樞神經系統受累,常見的有顱壓增高、腦膜炎、腦炎、腦血管意外脊髓炎蛛網膜下腔出血等,并出現相應癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、頸項強直驚厥昏迷偏癱截癱,病變嚴重時可導致死亡。顱神經亦可受累,常見的為Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ對神經,周圍神經病變少見。

2.9.9.1 神經系統

癲癇常見,其次為腦血管病、顱神經麻痹、周圍神經病變等。血清中抗淋巴細胞抗體、抗神經元抗體以及α干擾素增高與狼瘡性腦病有關。腦脊液中細胞數、蛋白、抗核抗體、IgG和免疫復合物水平升高、C4葡萄糖水平降低對診斷狼瘡性腦病有幫助。腦電圖在活動性狼瘡性腦病時約80%都顯示異常,呈彌散性慢波節律,如有癲癇時則呈局灶性棘波、尖波或慢波。

2.9.9.2 精神障礙

主要表現為:

A.精神病樣反應,以精神分裂癥最多見。

B.器質性腦病綜合征。

C.情感障礙和神經反應,多表現為憂郁癥,反應淡漠,焦慮,有自殺傾向。

糖皮質激素的治療也會引起精神癥狀,但主要表現為欣快、興奮失眠以及焦慮等。

磁共振(MRI)檢查對早期診斷很有意義。MRI可發現無臨床癥狀和體征的SLE患者有腦缺血或梗死灶,尤其是在抗心磷脂抗抗體陽性和有皮膚血管炎的患者中;MRI顯示彌漫性腦部病變,往往會出現精神癥狀。

2.9.10

約20%~25%病人有眼底變化,包括眼底出血,乳頭水腫,視網膜滲出物有卵圓形的白色混濁物,是繼發于小血管閉塞引起的視網膜神經變性灶,一般可逆。其他有玻璃體內出血、鞏膜炎等。

2.9.11 其他

SLE可以和其他典型結締組織病如皮肌炎、硬皮病、類風濕性關節炎等重疊,或先后發病。有報告與結締組織近緣疾病如干燥綜合征白塞病重疊,還可以合并其他自身免疫性疾病如重癥肌無力癥、橋本甲狀腺炎天皰瘡類天皰瘡等。

2.10 SLE的并發癥

1.急性狼瘡肺炎,并發肺出血或發展成成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)。

2.狼瘡性腹膜炎和狼瘡性腸系膜血管炎,可出現腸穿孔或腸麻痹、出血性回腸炎和腸套疊,重時還可有腸段壞死。

2.11 SLE的診斷

SLE臨床表現復雜多樣,幾乎各種自身免疫性疾病的臨床表現均有可能在SLE發生[1]。多數SLE呈隱匿起病。可有發熱、關節腫痛、口腔潰瘍、光過敏、皮疹等[1]。其中顏面部蝶形紅斑是SLE特征性的改變[1]。其他表現常與其他結締組織病重疊[1]。疾病早期出現多系統受累(具備上述兩個以上系統的癥狀)是SLE的診斷要點[1]

SLE的診斷是排除性診斷,迄今尚無診斷標準。

目前普遍采用美國風濕病學會1997年推薦的SLE分類標準診斷[1]。符合該分類標準的11項中4項或4項以上者,在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后,可診斷SLE[1]

1.頰部紅斑固定紅斑,扁平或高起,在兩顴突出部位[1]

2.盤狀紅斑  片狀高起于皮膚的紅斑,黏附有角質脫屑和毛囊栓;陳舊病變可發生萎縮性瘢痕[1]

3.光過敏  對日光有明顯的反應,引起皮疹,從病史中得知或醫生觀察到[1]

4.口腔潰瘍  經醫生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍,一般為無痛性[1]

5.關節炎  非侵蝕性關節炎,累及2個或更多的外周關節,有壓痛、腫脹或積液[1]

6.漿膜炎  胸膜炎或心包炎[1]

7.腎臟病變  尿蛋白>0.5g/24小時或(+++)、或管型(紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)[1]

8.神經病變  癲癇發作或精神病,除外藥物或已知的代謝紊亂[1]

9.血液學疾病  溶血性貧血或白細胞減少,或淋巴細胞減少,或血小板減少[1]

10.免疫學異常  抗dsDNA抗體陽性,或抗Sm抗體陽性,或抗磷脂抗體陽性[1]

11.抗核抗體  在任何時候和未用藥物誘發“藥物性狼瘡”的情況下,抗核抗體滴度異常[1]

2.11.1 SLE活動性評價

用“積分法”評價SLE是否活動,根據“積分”來判斷療效,尤其是與繼發感染鑒別,有一定實用性。評價SLE活動程度的“積分法”很多,其中的“Out積分法”較為簡便,易于應用(表3)。

2.11.2 實驗室檢查

2.11.2.1 與診斷SLE有關的免疫學檢查
2.11.2.1.1 LE細胞

Hargraves(1948)首先在骨髓中發現,Haserick(1949)從外周血中找到LE細胞。miecher(1954)證明紅斑狼瘡細胞因子為一種抗核因子,是一種γ球蛋白,現已明確形成LE細胞需要4個因素:①LE細胞因子,是一種抗核蛋白抗體,存在于外周血、骨髓、心包、胸腔和腹腔積液、皰液和腦脊液中,其相應抗原為脫氧核糖核酸組蛋白復合物,此抗原存在于細胞核內;②受損傷或死亡的細胞核,無種屬和+器官特異性,即人或動物的各種器官的細胞核均可與LE細胞因子起作用;③活躍的吞噬細胞,一般為中性粒細胞;④補體:在吞噬時需要補體的參與。LE細胞形成的過程首先為LE細胞因子與受損傷或死亡的細胞核起作用,使細胞核脹大,失去其染色質結構,核膜溶解,變成均勻無結構物質,所謂“勻圓體”細胞膜破裂,勻圓體墮入血液,許多吞噬細胞聚合來吞噬此變性的核,形態花瓣形細胞簇,隨后此變性核被一個吞噬細胞所吞噬,就形成所謂LE細胞,補體參與起促進吞噬作用

約90%~70%活動性SLE患者,LE細胞檢查陽性。其他疾病如硬皮病、類風濕性關節炎等中約10%病例可查見該細胞,此外,慢性活動性肝炎、藥疹如普魯卡因酰胺及肼酞嗪(肼苯噠嗪)等引起也可陽性。

雖然活動性SLE血中可出現LE細胞,但由于在檢測時受多種因素的影響,實際檢出率并不高。但在無條件檢測自身抗體時仍可繼續此細胞的檢測。

2.11.2.1.2 抗核抗體試驗(ANA)

ANA是針對自身各種細胞核成分產生相應抗體的總稱。本試驗敏感性高,特異性較差,現象作為篩選性試驗,一般采用間接免疫熒光法檢測血清ANA,以鼠肝印片作底物,亦有采用Will-2細胞,Hep-2細胞等作底物,約80%~95%病便ANA試驗陽性,尤以活動期為高,反復測定累積陽性率更高。血清ANA效價≥1:80,意義較大,效價變化基本上與臨床病情活動度相一致。熒光核型可見周邊型、均質型和斑點型,偶見核仁型。另有5%~10%病例,臨床癥狀符合SLE,但ANA持續陰性,有其它免疫學特征,可能是一個亞型。根據已在臨床上運用的免疫熒光(IF)、對流免疫電泳(CIE)和免疫印跡(IBT)等方法,在SLE中可檢出十余種ANA。常規用于臨床診斷的有:

IFANA:在熒光下ANA可被分為4型:均質型、斑點型、膜型及核仁型。前3型常在SLE中出現,其滴度≥1∶64時有診斷意義。IFANA在SLE所有的免疫學檢查中敏感性最高,陽性率可達90%以上,但特異性較差,其他CTD和疾病甚至正常人中均可出現陽性,但SLE的滴度特別高,可作為診斷SLE的重要指標。

抗DNA抗體:該抗體分為天然(雙鏈)DNA(ds-DNA)和變性(單鏈)DNA(ss-DNA)。以綠蠅短膜蟲(Crithidia luciliae)或馬疫錐蟲(Trypanosoma equiperdum)或伊氏椎蟲(Trypanossma evansi)作底物,采用間接免疫熒光法檢測抗ds-DNA抗體,在SLE活動期其陽性率可高達93%~100%。然而放射免疫法檢測其陽性率為60%~70%,抗ds-DNA抗體熒光核型顯示周邊型最具特異性,提示患者常有腎損害、預后差。在緩解期,其陽性率下降以至陰轉,終末期患者亦可陰性。抗ss-DNA抗體特異性差,除SLE外在其他彌漫性結締組織疾病中亦可見到。有學者對51例SLE患者和660例其他自身免疫病的抗ds-DNA抗體進行檢測,結果50/51的SLE有抗ds-DNA抗體,而其他自身免疫病中1/660陽性,顯示抗ds-DNA抗體有很高的特異性,是SLE的“標記抗體”,較高滴度的ds-DNA抗體可視為診斷SLE的依據。而ss-DNA抗體缺乏特異性,對診斷無意義。有資料顯示抗ds-DNA抗體與腎臟、心臟受累和腎小球瘢痕形成密切相關,而與中樞神經系統、血液系統和肌肉骨骼的受累無關,但也有資料和實驗顯示并非如此,有抗ds-DNA抗體者腎臟等臟器損害并非很嚴重。檢測ds-DNA抗體的方法有多種,但穩定、能重復的僅有放射免疫分析RIA)法,又稱Farr法。

2.11.2.1.3 抗ENA(可提取性核抗原)抗體

抗原從小牛胸腺或兔胸腺中撮,采用瓊脂擴散法或對流免疫電泳檢測,近年亦有用免疫印跡法檢測的,抗ENA抗體中主要包括抗Sm和nRNP等七種抗體,mRNP或U1RNP抗原為七種分子量不同的蛋白質(12-68KD)與U1RNA(U為尿嘧啶核苷酸)結合的復合物;而Sm為同樣七種蛋白質與U2、U1、U4、U5、U6RNA所形成的復合物;抗Sm抗體在SLE的陽性率為20%~25%,為SLE的標記性抗體,常和抗ds-DNA抗體伴隨出現,與疾病活動性無關,可作為回溯性診斷的參考指標;抗U1RNP抗體可在多種結締組織病中出現,其高效價除發生在SLE外,常是診斷混合結締組織病的重要血清學依據。ENA抗體中與SLE關系密切的有以下4種:

A.抗Sm抗體:Sm抗原中的主要蛋白組分有SmB/B'(28kD、29kD)和SmD(13.5kD),其中抗SmD抗體最有特異性,而SmB/B'在抗原序列上與RNP(核糖核蛋白)相近似,抗RNP抗體在混合性結締組織病(MCTD)中陽性率最高。免疫印跡(IBT)法檢測抗Sm抗體時13.5kD總是與28kD、29kD伴隨,而28kD、29kD抗體可單獨出現。只有13.5kD與28kD、29kD同時出現時才能確定“抗Sm抗體陽性”。抗Sm抗體是SLE的“標記抗體”,僅在SLE患者中能檢測到,有很高的特異性,但僅有不到1/3的患者出現此抗體。較早的研究認為單獨出現Sm抗體腎臟與中樞神經系統的損害要比dsDNA抗體輕。20世紀90年代后期對Sm抗體的研究觀察到抗Sm(抗SmB/B')、抗ds-DNA抗體與抗心磷脂抗抗體(ACL)有一定的相關性,即在SLE患者中ACL抗體陽性者伴有抗Sm和抗dsDNA抗體的比率要顯著高于抗ACL陰性者。抗Sm抗體與光敏感有關,抗Sm陽性的SLE患者皮膚最小紅斑量要明顯低于抗Sm陰性者。還有研究發現抗SmD(抗SmD183-119)抗體與疾病活動相關,急性發病、伴有關節炎、蝶形紅斑、嗜睡、漿膜炎和腎炎者其抗Sm抗體滴度特別高,抗體滴度隨癥狀好轉而下降。

B.抗核糖核蛋白(RNP)抗體:RNP抗原的主要蛋白組分為U1-70kD、U1-A(32kD)及U1-C(17.5kD)。IBT法檢測時29kD、28kD可伴隨以上條帶同時出現;如果IBT法檢測單獨出現29kD、28kD時不能簡單確定為“抗Sm抗體”或“抗RNP抗體”,應根據CIE的電泳結果。因此,對各種ENA抗體的檢測不應僅用一種方法,而應采用IBT與CIE兩種方法。抗RNP抗體出現在30%以上的SLE患者中。該抗體出現一般預示預后較好,腎損害輕。

C.抗Ro(SS-A)和抗La(SS-B)抗體:通常采用對流免疫電泳法檢測,近亦可用免疫印跡法測定。用前法檢測抗Ro/SS-A抗體陽性率為30%~39%,抗La/SS-B為13%;兩種抗體對原發性干燥綜合征和SLE合并干燥綜合征以及亞急性皮膚型紅斑狼瘡呈高陽性率和重要參考價值。抗Ro/SS-A抗體是新生兒紅斑狼瘡的重要血清學標記 ,與光敏感相關。抗Ro/La抗體更多出現于亞急性皮膚型紅斑狼瘡(亞急性皮膚型紅斑狼瘡)、干燥綜合征(SS)和新生兒紅斑狼瘡(NLE)以及先天性房室傳導阻滯中。Ro蛋白抗原有60kD和52kD 2種,60kD的抗體在亞急性皮膚型紅斑狼瘡中多見,52kD的抗體多出現于SS中。La蛋白抗原主要是48kD。此兩種抗體(或1種)在SLE中出現時多伴有SS。在臨床上觀察到凡是抗Ro或La抗體陽性的SLE其預后較好;也有報道ANA與抗Ro抗體同時出現易合并血管炎和腎炎,而ANA與抗La抗體、抗RNP抗體同時出現時則臨床癥狀輕微。

2.11.2.1.4 皮膚狼瘡帶試驗(LBT)

應用直接免疫熒光抗體技術檢測皮膚免疫熒光帶或狼瘡帶,即用直接免疫熒光(DIF)在真皮表皮連接處見到Ig和補體的帶狀沉積,主要為IgG,其次為IgM、IgA。LBT皮損處陽性率在急性皮膚型紅斑狼瘡、亞急性皮膚型紅斑狼瘡和盤狀紅斑狼瘡均為90%左右,但正常皮膚SLE的陽性率為50%~70%,而盤狀紅斑狼瘡為陰性。如盤狀紅斑狼瘡的正常皮膚LBT為陽性,則提示可轉化為SLE。一般于前臂伸側或屈側正常皮膚處取材,前者陽性率高,后者陽性率低,但因伸側與陽光接觸,有時會有假陽性。如于臀部等皮膚非暴露部位取材其陽性率最低,但對SLE最有診斷價值。對那些臨床和實驗室表現都不特異的病例,非皮損處LBT陽性是一個非常有用的診斷信息

曾凡飲等采用1M.Nacl分離人皮膚DIF法對SLE患者進行狼瘡帶的研究,發現本法的陽性率達90.9%,以Ig沉積于真皮側最為常見,其次為沉積于真表皮兩側,而未見單純于表皮側的病例,熒光形態以線狀多見,少數為顆粒太。近來張學軍等采用熱分離表皮真皮法在5例大皰性SLE中有3例血管結合在真皮側,另2例與真皮側,表示出抗體異質性。

2.11.2.2 與判斷SLE病情有關的實驗檢查

以下實驗檢查僅有助于判斷SLE是否活動,了解臟器損害程度,無助于診斷。

血沉:增快,在活動時可>100mm/h,是判斷SLE活動與否的重要指標。如在SLE治療過程中出現血沉又復增快時需與感染區別。

血清蛋白:白蛋白降低,在有嚴重腎損害時可很低;γ和α2球蛋白升高,纖維蛋白原冷球蛋白和冷凝集素均可增高;IgG、IgM、IgA及IgE在活動期時可有不同程度的升高,尤其是IgG最為顯著。

血清補體:總補體和C1、C3、C4、C2及C9在活動時降低,有時下降程度與病情相一致,尤其是在有腎損害時。但有些先天性補體缺陷的患者易患SLE,其特點是皮膚損害重而腎損害輕。

循環免疫復合物(CIC):CIC在活動時升高。由于影響CIC檢測結果的因素較多,而目前大都采用聚乙二醇PEG)沉淀法,其結果不穩定,所以對SLE病情判斷的意義不大。

類風濕因子RF):約1/3以上的SLE患者可陽性,但滴度不高。RF滴度的高低是SLE與類風濕關節炎在實驗診斷上的重要區別之一。

細胞免疫功能測定:淋巴細胞轉化試驗(PHA-LTT)、舊結核菌素OT)、鏈球菌脫氧核糖核酸酶鏈激酶SD-SK)皮試往往陰性。

T細胞亞群檢測:采用單克隆抗體熒光技術示活動性病例中總T細胞(CD3)和抑制性T淋巴細胞(CD8)明顯降低,輔助性T細胞(CD4)/抑制性T細胞(CD4)(CD8)比值增高,隨著治療病情穩定,T抑制細胞恢復正常,T輔助細胞降低,兩者比值恢復或低于正常。

自然殺傷細胞(NK):采用酶(LDH)釋放法檢測NK活性結果示活性顯著降低,在活動期更為顯著。

皮膚試驗:采用自身或同種的白細胞進行皮試,75%SLE病例陽性。采用小牛胸中核蛋白作皮試,84%(21/25)陽性。采用小牛胸腺中脫氧核糖核酸作皮試,48%(12/25)陽性。采用小牛胸腺中組蛋白作皮試,92%(23/25)陽性。

毛細血管鏡檢查:于SLE患者手指甲皺和舌尖微循環中可見多樣形成的障礙,表現為:①微血管袢增多,微血管張力較差,微血管擴張尤以靜脈管擴張較突出,甚至有巨血管出現;②微血流障礙,如血色暗紅,微血管袢頂瘀血,袢內血細胞聚集、流速減慢或瘀滯;③微血管周圍有滲出和出血。

這些微循環障礙導致血流瘀滯和血細胞聚集異形微血管、巨形微血管和擴張膨大微血管,皆可形成微血管周圍的滲出和出血,同時又可進一步發展形成血流的泥化,甚至有微血栓產生,造成惡性循環

血液流變學測定:呈顯著異常,如全血比粘度全血還原粘度,血漿粘度增加,這些提示血粘度的增加,血液流動性的下降;紅細胞電泳時間延長,血沉快,K值增大,一致表明紅細胞聚集性的增加,但血細胞壓積普通稍低(貧血);血中纖維蛋白原增高,血液粘聚性增加,導致血流緩慢,為活血化瘀中醫治療提供理論基礎。

2.12 需要與SLE鑒別的疾病

以下是在臨床工作中經常會遇到,易發生混淆的疾病和癥狀,因其處理方法不同甚至截然相反,故需認真鑒別。

SLE診斷之前需要與混合性結締組織病、類風濕關節炎、干燥綜合征、自身免疫性肝病相鑒別診斷[1]

2.12.1 臨床癥狀的鑒別

①關節炎:臨床上常將SLE特有的指關節半脫位和攣縮(Jaccord綜合征)與類風濕關節炎的手畸形混淆,兩者在外觀上較難區別,但后者的X線顯示腕骨相互堆積,骨質脫鈣,掌指關節和近端指間關節間隙消失;損害局限于小關節,全身癥狀輕或無;血清學檢查也有助于鑒別。

②漿膜炎:SLE往往表現為多漿膜炎(心包、胸膜),即使單純性胸膜炎也以雙側為多;感染引起的漿膜炎多為單漿膜炎(心包炎或胸膜炎);腫瘤性胸膜炎與感染性胸膜炎都以單側為多,可伴有疼痛,穿刺檢查腫瘤性積液可呈血性,還可找見腫瘤細胞,感染性可從穿刺液中培養出致病菌;低蛋白血癥引起的多漿膜腔積液都見于疾病后期,不難鑒別。

急腹癥:狼瘡性腹膜炎和狼瘡性腸系膜血管炎可酷似腹膜炎,與外科急腹癥較難區別,會誤行剖腹探查術。對育齡期女性出現高熱、皮疹或關節痛、外周血白細胞不升高或降低的急腹癥患者都應排除是否為狼瘡性腹膜炎或狼瘡性腸系膜血管炎。

④全血細胞減少:組織細胞增生癥中的“噬血細胞綜合征”和“組織細胞吞噬性脂膜炎”都可有類似于SLE的突然起病、高熱、血管炎樣皮損、出血傾向和全血細胞減少,但這兩種疾病都還有纖維蛋白原的嚴重降低,骨髓和皮膚病理、血清學檢查可資鑒別。

2.12.2 免疫學檢查的鑒別

IFANA是診斷SLE的重要免疫學依據之一。但ANA并非僅出現在SLE等結締組織病中,在老年人、感染性和腫瘤性疾病中也可出現ANA。如慢性活動性肝炎的患者除ANA陽性外還可出現關節痛、血細胞減少、皮疹與口腔潰瘍、蛋白尿以及低蛋白血癥引起的漿膜腔積液,完全符合SLE的診斷要求,但ANA滴度很少會>1∶64;近來有報道細小病毒19感染會出現典型的SLE表現(高熱、蝶形紅斑、關節炎、蛋白尿、漿膜炎等多臟器損害和ANA等自身抗體高滴度陽性),按SLE治療后較快恢復。器官非特異性自身抗體的檢測方法與臨床意義見表4。

2.13 SLE的治療方案

紅斑狼瘡的治療原則:個體化。迄今為止,LE的治療尚無固定的模式,治療方案的選定要因人、因何臟器損害、因病變程度而定。尤其是對SLE應以盡可能少的糖皮質激素(以下簡稱激素)等免疫抑制劑達到控制病情的目的。

對全身癥狀輕、僅有皮疹、關節炎、輕度胸膜炎的SLE患者可不用激素,僅用抗瘧藥和非類固醇類解熱鎮痛藥(NSAIDs)治療(表4),但對全身癥狀重、有明顯臟器損害的患者則必須用激素和(或)其他藥物。

2.13.1 非甾體抗炎藥用

非甾體抗炎藥用于控制關節炎、漿膜腔積液[1]雙氯芬酸,25~50mg,一日3~4次[1]

2.13.2 抗瘧藥

抗瘧藥可控制皮疹和減輕光敏感[1]氯喹,0.25g,一日1次[1]。服用氯喹應注意眼部損害,有心臟病史者慎用或禁用[1]

2.13.3 糖皮質激素

糖皮質激素是治療SLE的首選藥[1]。適用于急性活動性病例。

潑尼松,一日0.5~1mg/kg,晨起頓服;如有發熱也可分2~3次服用[1]

病情穩定后2周,開始以每1~2周減10%的速度緩慢減量,減至潑尼松一日0.5mg/kg,減藥速度按病情適當調慢;維持劑量潑尼松一日5~10mg[1]。在減藥過程中,如果病情不穩定,可暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯合治療[1]。一般情況下,除少數輕癥病例外,建議加用免疫抑制劑聯合治療[1]

狼瘡危象,如狼瘡腦病、急進性狼瘡腎炎、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、嚴重狼瘡性肺炎等危急情況,需要采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療,以及針對受累臟器的對癥支持治療,以幫助患者度過危象[1]

除嚴重的血液系統損害和中樞神經LE需要大劑量激素(≥60mg/d的潑尼松)外,一般采用潑尼松0.5~1.0mg/(kg·d)或相當此劑量的其他激素,以能否有效控制發熱作為制定激素劑量的標準。當急性活動性SLE在臨床和實驗室指標如發熱、血沉、貧血和粒細胞減少、血小板減少及蛋白尿等得到良好控制后(約2~4周)即應考慮減藥。開始時可快些,當減少至初始劑量的1/2時應緩慢。如有活動傾向如血沉增快、關節疼痛及原有臟器損害加重時應即時加量,至少增加1/3量。如明確活動應加1/2量或恢復原治療劑量或更高。多數患者經6~12個月后可減至15mg/d以下,然后以最小劑量5~10mg/d維持。在疾病活動期以中大劑量激素治療時最好按1天3次給藥為佳,爾后減少給藥次數,至穩定期時1天1次給藥乃至隔天給藥。

對經一般劑量治療無效或起病初始就很急重的SLE如有嚴重的中樞神經LE、血液系統損害時可采用甲潑尼龍(MP)靜脈“沖擊療法”,以MP0.5~1.0g/d靜滴,連續2~3天或隔天1次連續2~3次為一療程。但本療法的副作用多,尤其是感染嚴重而難治,因此有感染可能或全身情況差者不宜采用。對一般SLE患者切不能選擇“MP沖擊療法”。

2.13.4 細胞毒藥物

常用的細胞毒藥物見表5。

免疫抑制劑環磷酰胺,口服、靜脈注射均可,常用劑量為:環磷酰胺,每次100mg,每周2~3次,或環磷酰胺,每次400mg,靜脈注射,每1~2周1次[1]

對于狼瘡腎炎和血管炎患者也可給予環磷酰胺沖擊治療:0.5~1.0g/m2體表面積,加入生理鹽水250ml中靜脈滴注,每3~4周1次[1]。病情緩解后,延長用藥間隔至約3個月1次維持1~2年;甲氨蝶呤,7.5~15mg,每周1次;硫唑嘌呤,50~150mg,一日1次;環孢素多用于重癥患者,常用劑量3~5mg/(kg·d),分兩次服,維持劑量2~3mg/(kg·d)[1]

免疫抑制劑用藥期間應注意檢查血常規、肝腎功能,環孢素使用期間還需注意血壓和血鉀情況[1]。由于SLE多為育齡期婦女,對有生育要求者,應注意環磷酰胺可引起性腺抑制,導致不育[1]

環磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療對減少蛋白尿、恢復腎功能、降低腎纖維化的發生率具有肯定的療效,而且對各種類型的血管炎及其他臟器損害特別是中樞神經LE的治療有效。其方法為:按0.6~1.0g/m2體表面積的CTX加入5%葡萄糖生理鹽水(250~500ml)中滴注,每月1次,連續3次后如有效改為每2~3個月1次,連續3~6次。如有粒細胞減少、感染、出血性膀胱炎和嚴重脫發時停用;伴有嚴重心肌病變和傳導障礙時應慎用。

苯丁酸氮芥瘤可寧,CB1348)在所有細胞毒藥物中骨髓抑制和脫發的副作用最輕,但療效相對亦差。環孢素(CsA)對骨髓無明顯抑制作用,但腎功能不全、高血壓的發生率高,當血清肌酐較用藥前增加30%或血壓升高應停用或減量。CsA一般在用藥1個月后起效,穩定3個月后每隔1~2個月每天按1kg體重減少0.5~1.0mg以求得最低有效劑量維持。如治療1~2個月后無效可每月增加0.5~1mg/(kg d),至每天≥5mg/kg時如仍無效應停用,因環孢素(CsA)的副作用與劑量相關。

長春新堿VCR)對SLE嚴重的血小板減少有效,其用法為長春新堿(VCR)2mg/m2體表面積,每周1次,連續4次為1療程。硫唑嘌呤(AZA)對自身免疫性貧血效果優于其他細胞毒藥物,50~100mg/d。

總之,細胞毒藥物對單用激素治療無效或對有激素禁忌證的患者(如合并糖尿病、高血壓、消化道潰瘍、無菌性骨壞死等)具有治療作用。細胞毒藥物更重要的作用是在與激素合用的情況下能顯著提高治療效果,降低激素用量,減少激素副作用的發生。越來越多的資料顯示“CTX沖擊療法”無論是對狼瘡性腎炎還是對急性狼瘡性肺炎、狼瘡性腹膜炎和腸系膜血管炎、狼瘡性中樞神經系統損害(均需排除抗磷脂抗抗體綜合抗體綜合征引起的梗死)的療效均優于“MP沖擊療法”,療效提高,副作用減少。

2.13.5 植物藥

雷公藤多苷,10~20mg,一日2~3次[1]

2.13.6 其他療法

①免疫吸附療法和全身性淋巴放射治療可試用于一些難治性SLE。

②大劑量靜脈免疫球蛋白注射[0.4g/(kg d),連續3~5天]對SLE有輔助治療作用。主要用于頑固、難治的血小板減少和并發感染的治療與預防。

雷公藤雷公藤總甙30~60mg/d,對狼瘡性腎炎有較肯定療效。由于SLE患者多為青年,雷公藤會導致停經甚至閉經和男子性功能障礙,影響生活質量,應盡量避免使用。

2.13.7 SLE合并妊娠的治療

當患者在病情穩定1年左右、細胞毒藥物停用半年以上、不服用或僅服用小劑量糖皮質激素(<15mg/d)維持的情況下可允許患者受孕。如發生預料外妊娠,則應從孕婦、胎兒各方面考慮,不應一味強調人流,因人流本身也會誘發狼瘡活動。SLE妊娠的風險在于妊娠末3個月、產后及妊娠初期易引起病情活動。胎兒方面易引起流產早產死胎及小樣兒,但如控制得當可大大減少發生率。由于胎盤能產生11-β-脫氫酶,該酶能將進入胎盤的潑尼松氧化成無活性的11-酮形式,對胎兒無甚影響,因此對孕婦應選用潑尼松。為防止妊娠期產后病情變化,妊娠時仍應繼續服潑尼松。其劑量為:病情穩定時仍服原維持量,妊娠時出現活動則根據病情加量至足以控制病情。分娩及產后有以下2方案供選擇:①分娩前潑尼松劑量加倍,至產后1個月后病情仍穩定漸減至維持量;②分娩前MP 60mg(或氫化可的松200mg)靜滴,產后第5天MP 40mg(或氫化可的松160mg)靜滴,第3天恢復產前劑量,至少潑尼松10mg/d維持6周。總之,不論分娩前病情活動與否、激素用量多少,分娩時加大激素量是必要的。因地塞米松不能被胎盤酶所氧化,能影響胎兒,故不宜采用。對已妊娠或準備妊娠者應避免使用細胞毒藥物、雷公藤、沙利度胺、NSAIDs類藥物,以免產生畸胎或影響母體卵巢功能。

2.13.8 SLE的心理療法

越來越多的研究表明,SLE患者的心理狀況直接影響病情的演變及治療效果。影響SLE患者心理狀況的因素很多,主要有年齡、文化程度、家庭關系、收入、婚育等。研究者發現21~30歲之間、文化程度低、家庭關系不融洽、低收入、未婚(育)的女性患者心理負擔最重。情緒的波動等精神因素已被確定為SLE患者的發病和病情反復的誘發因素之一。人的情緒可直接影響免疫系統,而SLE是一種自身免疫性疾病,免疫功能紊亂是其發病機制之一。患者心理狀況不穩定,可導致病情不穩定,直接影響治療效果,常形成惡性循環。

因此,心理治療應成為SLE整體治療中不可忽視的一部分。包括醫生應了解心理應對技巧,耐心細致地向患者講解有關疾病知識,解除患者對疾病的恐懼和對藥物副作用的擔心等,說明治療方案的有效性,建立患者對治療的信心。

2.13.9 SLE治療中需注意的問題

①各種自身抗體包括IFANA、抗Sm、抗dsDNA等都是診斷SLE的“標記”,雖然有時抗體滴度與疾病活動度有關但決非制定治療方案的依據和判斷療效的指標。對單有自身抗體陽性而無明顯臟器損害者并不需要激素治療,但應隨訪觀察。

②SLE死亡的前3位原因是:感染、腎功能衰竭、冠狀動脈粥樣硬化。糖皮質激素的長期、大劑量應用均與以上原因有關。臨床上真正死于SLE原發病變的遠低于繼發病變,因此切忌盲目使用激素和隨意增大激素劑量或使用“沖擊療法”。對適量激素治療無效的病例應及時分析原因,加用細胞毒類藥物或采用其他方法。

③由于SLE多伴有白蛋白丟失、肝功能障礙和使用蛋白分解的糖皮質激素,因此應加強支持療法,注意糾正低蛋白血癥。注意水、電解質平衡酸堿平衡。還應注意激素、細胞毒藥物的各種副反應產生,采取相應預防和治療措施。如為防止骨質疏松和股骨頭無菌性壞死的發生可在給激素的同時補充鈣劑和維生素D3

④在SLE治療過程中有兩個癥狀最難鑒別——高熱和精神癥狀。如判斷失誤加大激素用量則預后極差。如已較長時間接受較大劑量的激素治療后出現高熱,應首先考慮感染,尤其是結核菌、真菌和各種條件致病菌的感染,務必進行充分檢查、仔細鑒別;狼瘡性發熱晚處理數天對患者無甚影響。個別患者對激素相當敏感,尤其是地塞米松,經數天治療后就會出現多語欣快、煩躁焦慮甚至類似精神分裂癥的表現,在出現這些癥狀前都有2~3天以上的徹夜不眠。因此,對應用激素后有睡眠困難者必須通過藥物強制睡眠。切不能輕易地將精神癥狀歸于“狼瘡性腦病”,使用更大劑量的激素。

2.14 SLE的預后

SLE急性型起病急驟,出現高熱、乏力、肌痛等全身癥狀,顏面紅斑顯著(有些可無皮疹)、伴有嚴重中毒癥狀,同時多種臟器受累,迅速發展,出現功能衰竭、預后差,目前臨床已較少見;亞急性型起病緩慢,早期表現多為非特異性癥狀,可有發熱、中等度全身癥狀,多種臟器受損,實驗室檢查異常,病程反復遷延,時輕時重,慢性型指盤狀損害,起病隱襲,病變主要局限于皮膚而累及內臟少,病程進展緩慢,預后良好。肝臟病變,肝功能在LE的其他臟器的損害均得到控制后仍無好轉,預后差。狼瘡性腎炎的預后與組織病理分型有關,其中的Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡性腎炎的預后最差。

另SLE目前尚無法根治,然隨著診治水平的提高,中層得的預后已有了很大的改善。Kellum和Haserick(1964)報告299例,SLE患者的1年、5年和10年生存率分別為89%、69%和54%,病死率為38.8%。Estes和Christian(1971)報導150例,隨訪年,5年存活率為76.9%,病死率為36%。70年代,Dubois報告生存率已上升為96%、67%、57%。Ginzler(1982)報導的生存率已達91%、77%、71%;Aigswaak(1989)報告10年生存率高達87%,陳順樂等對50例SLE進行了為期10年的隨訪以確診時間計算,其1年、5年和10年生存率分別為98%、86%、76%。上醫大華山醫院對近32年隨訪到566例SLE患者,以發病時間為計算起點,其1年、5年初和10年總體生存率分別為93%、73%和60%,80年代以后發病的病人,其生存率明顯較50年代和60年代者的高。從23年(1958~1980)752例SLE住院病例中,病死率為16.22%,發病3年內病死率最高,以后逐年下降,其中死于SLE本身病變者占48.18%,尿毒癥占第一位,心力衰竭其次,中樞神經系統病變再其次;而由各種并發癥死亡者占51.82%,較直接病變致死的要高,其中尤以死于各種繼發感染和細菌性肺炎敗血癥的為多。Baum和Ziff報導對SLE患者注射布氏桿菌屬抗原產生抗體的效應較對照組顯著低下,此外尚報導有有吞噬功能缺陷,白細胞趨化性減低,存在淋巴細胞毒性血清因子,遲緩超敏反應障礙,細胞免疫選擇性缺陷等免疫學缺陷,導致對抵御細菌和真菌等感染的能力較差;皮質類固醇的應用亦能影響機體對感染的抵抗力,皮質類固醇的應用時間和劑量與感染率呈直線關系?在潑尼松劑量每日30mg以上成急遽上升。此外,尿素氮值如超過21.4mmol/L,能使患者體液和延遲過敏反應阻抑而易于感染。皮質類固醇本身尚能引起上消化道出血和胃腸穿孔引起死亡。

此外,有的SLE患者早期出現的癥狀千變萬化,尤其無皮膚損害的病例,容易誤診,隨著免疫學診斷技術的進展,臨床醫師對本病診斷警惕性提高,使能早期診斷,合理治療,無疑今后會顯著提高本病的存活率。

2.15 SLE的預防

2.15.1 去除可能的誘因

對可誘發SLE的藥物要慎用及合理應用;避免曝曬日光,必要時可用防光劑如3%奎寧軟膏、5%二氧化化鈦霜等。

2.15.2 保持樂觀情緒

正確對待疾病,樹立戰勝疾病的信心,注意勞逸結合,加強營養,預防感染。

2.15.3 患者應節育

活動期需避免妊娠,若有腎功能損害或多系統損害者,宜爭取早做治療性流產。

2.15.4 早期診斷

參照“診斷要點”。

2.15.5 早期治療

①輕型:可用非甾體類抗炎藥如水楊酸類、吲哚美辛消炎痛)等。如皮疹明顯可用氯喹,也可用小劑量皮質激素如潑尼松15~20mg/d和六味地黃丸昆明山海棠或雷公藤制劑等。

②重型:

A.皮質激素:是目前治療嚴重型自身免疫性疾病的首選藥物。劑量大致為相當于潑尼松每天每公斤體重1mg。在治療過程中要注意用量足、療程夠、減量慢。

B.免疫抑制劑:具有抗炎和免疫抑制作用,與皮質激素有協同作用,可減少皮質激素用量及減輕其副作用。常用的有環磷酰胺、硫唑嘌呤,劑量為每天每公斤體重1~4mg。

C.免疫增強劑:通過提高抑制性T淋巴細胞功能,減輕B淋巴細胞功能的亢進,從而減少抗體形成。可在病情緩解期使用。常用的有左旋咪唑轉移因子胸腺素等。

D.血漿置換法:對進行性多器官受損,活動性腎炎及中樞神經受累等嚴重患者可用此法,以清除血漿中的自身抗體及免疫復合物等有害成分,使病情暫時緩解。

E.中醫療法:主要根據中醫辨證進行施治,也可選用雷公藤、昆明山海棠等藥。

2.16 相關藥品

膠原、腫瘤壞死因子、氧、組胺氫氯噻嗪氯噻嗪、磷脂、核糖核酸、干擾素、葡萄糖、普魯卡因普魯卡因胺、異煙肼、氯丙嗪、甲基多巴青霉胺甲巰咪唑、聚乙二醇、氯喹、羥氯喹、沙利度胺、潑尼松、甲潑尼龍、環磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、環孢素、長春新堿、硫唑嘌呤、氫化可的松、可的松、地塞米松、丹參秦艽丸、六味地黃丸、知柏地黃丸當歸丸大補陰丸板藍根安宮牛黃散人參益母草八珍益母丸養陰清肺膏滋補肝腎丸丹參注射液復方丹參復方丹參注射液養血榮筋丸八珍丸烏雞白鳳丸定坤丹牛黃清心丸、奎寧、二氧化鈦、水楊酸、吲哚美辛、左旋咪唑、轉移因子

2.17 相關檢查

抗Sm抗體、抗RNP抗體、抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、雌激素、抗紅細胞抗體、抗血小板抗體、一氧化碳、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、尿淀粉酶、淀粉酶、抗淋巴細胞抗體、干擾素、抗組蛋白抗體、纖維蛋白原、循環免疫復合物、類風濕因子、血清肌酐、維生素D

3 中醫·SLE

3.1 SLE的中醫辨證治療

中醫認為SLE發生多因先天稟賦不足,后天又失調養,致使陰陽不調,氣血失衡,經脈阻隔,氣血淤滯;或因七情內傷,氣急惱怒、過度疲勞等因素,傷及臟腑;而日光照射,邪熱入里,外感毒邪等,又是發病的主要誘因。

急性活動期多屬毒熱熾盛,可出現氣血兩燔的征候,如紅斑、高熱、神昏譫語等;久熱耗氣傷陰氣陰兩傷可出現低熱乏力,唇干舌紅,言語低微癥狀。毒熱淤滯,阻隔經絡,可出現肌肉酸楚;關節疼痛等癥狀;病久不愈,致使五臟俱虛,出現各種錯綜復雜的征候:病邪入心,證見驚悸怔恐:病邪入肝,證見兩肋脹疼,口苦咽干;病邪入脾,則可見四肢無力,胸脘痞滿腹脹納差,四肢水腫;邪入心包,則有神昏譫語;腎為先天之本,主一身之陰陽,陰陽互根陰虛日久,亦可損及陽,而出現陰陽俱虛之證,證見面色蒼白腰膝酸軟無力,發枯易脫,耳鳴失聰,尿色清長或為尿閉,四肢不溫,全身水腫等。總之,此病在整個病程中可出現虛實夾雜寒熱交錯等多種復雜現象,最后可因毒熱內攻,五臟俱虛,氣血淤滯,陰陽離決而死亡。

3.1.1 毒熱熾盛型

3.1.1.1 癥狀

高熱煩躁、面部紅斑或出血斑,肌肉酸痛,關節疼痛,精神恍惚,嚴重時神昏譫語,抽搐口渴思冷飲。舌質紅絳,苔黃,或見鏡面舌,脈數。

3.1.1.2 辨證

熱入營血,氣血兩燔。

3.1.1.3 治法

清營解毒涼血護陰。

3.1.1.4 方藥

解毒涼血湯加減。

羚羊角粉0.6g(分沖)、雙花炭15g、生地炭15g、板藍根30g、白茅根30g、元參15g、花粉15g、石斛15g、草河車15g、白花蛇舌草30g。高熱不退者可加犀角粉或羚羊角粉,安宮牛黃散;神昏譫語加馬寶蛇膽陳皮末;心力衰竭加西洋參或白人參;紅斑明顯加雞冠花玫瑰花凌霄花

3.1.1.5 分析

毒熱熾盛型見于紅斑狼瘡急性活動期。羚羊角粉歸肝、心經平肝熄風清熱解毒;雙花炭解血分毒熱;生地炭、白茅根清熱涼血養陰;板藍根、草河車、白花蛇舌草清熱解毒;元參、花粉、石斛護陰。

3.1.2 氣陰兩傷型

3.1.2.1 癥狀

高熱后或持續低熱,手足心熱心煩少氣懶言,面色不華,視物模糊,失眠,關節疼痛,脫發。舌質紅無苔,脈細數而軟。

3.1.2.2 辨證

氣陰兩傷,血脈淤滯。

3.1.2.3 治法

養陰益氣活血通絡

3.1.2.4 方藥

北沙參各15g、石斛15g、元參30g、玉竹10g、黨參15g、生黃芪30g、當歸10g、丹參15g、雞血藤15g、秦艽15g、烏蛇10g。持續低燒加地骨皮銀柴胡月經不調加益母草、澤蘭心悸紫石英合歡花頭暈頭痛加茺蔚子鉤藤川芎菊花。也可服用八珍益母丸,養陰清肺膏。

3.1.2.5 分析

氣陰兩傷型臨床也較為常見,往往是在高熱之后出現,常常有全血細胞減少,血沉較快。南北沙參、石斛、元參、玉竹養陰清熱;黨參、生黃芪、當歸補氣養血;丹參、雞血藤、秦艽、烏蛇活血通絡。

3.1.3 脾腎兩虛型

3.1.3.1 癥狀

面色蒼白,少氣懶言,腰膝酸冷,便溏五更泄瀉;或小便不利面浮肢腫,甚則腹脹如鼓。舌質淡胖或邊有齒痕,苔白滑,脈沉細。或頭暈目眩,失眠多夢,耳鳴健忘,腰膝酸軟,兩脅作痛,五心煩熱顴紅盜汗,女子月經量少,甚或口舌生瘡,時有低熱。舌紅少苔,脈細數。

3.1.3.2 辨證

脾腎兩虛,氣血失和。

3.1.3.3 治法

健脾益腎調和陰陽

3.1.3.4 方藥

黃芪15~30g、黨參15g、太子參15g、白術10g、茯苓10g、熟地15g、女貞子15g、菟絲子15g、車前子15g、仙靈脾10g、肉桂10g、丹參15g、雞血藤30g、草河車15g、白花蛇舌草30g。全身水腫加用海金沙、抽葫蘆、仙人頭;腰疼川斷杜仲;腹脹脅痛厚樸、陳皮、香附;尿閉加腎精子。也可服用滋補肝腎丸,黃精丸、六昧地黃丸

3.1.3.5 分析

脾腎兩虛型狼瘡實驗室檢查常有尿液異常,嚴重的腎功能異常,多見于狼瘡性腎炎。若病至后期,因腎陽久衰,陽損及陰,可出現腎陰虛為主的病證;七情內傷,肝郁日久化熱耗傷肝陰二陰俱損則出現肝腎陰虛的一派證候。黃芪、黨參、太子參、白術、茯苓健脾益氣;熟地、女貞子、菟絲子、車前子益腎;仙靈脾、肉桂溫陽利水;丹參、雞血藤活血化瘀;草河車、白花蛇舌草清熱解毒。陰虛明顯者加沙參麥冬、石斛等。

3.1.4 脾虛肝郁型

3.1.4.1 癥狀

自覺肝區作痛,腹脹納呆頭昏目眩,失眠多夢,皮膚紅斑,瘀斑或舌有紫斑,重者肝脾腫大,嘔血便血,女子月經不調或閉經,脈弦。

3.1.4.2 辨證

脾虛肝郁,氣血淤滯。

3.1.4.3 治法

健脾舒肝,活血理氣

3.1.4.4 方藥

白術10g、茯苓15g、柴胡10g、枳殼10g、陳皮10g、厚樸10g、茵陳30g、薏米30g、五味子10g、赤芍10g、丹參15g、白花蛇舌草30g。

3.1.4.5 分析

脾虛肝郁型屬紅斑狼瘡肝損害,有的醫家稱為邪熱傷肝型。方中白術、茯苓健脾益氣;柴胡、枳殼、陳皮、厚樸舒肝理氣;茵陳、薏米清利濕熱;五味子斂陰;赤芍、丹參活血養血;白花蛇舌草解毒。

3.1.5 風濕痹阻型

3.1.5.1 癥狀

以關節肌肉疼痛為主,有時可有肢體麻木,皮膚紅斑結節,或見環狀紅斑,間有低熱,舌質紅苔白,脈弦滑。

3.1.5.2 辨證

風濕痹阻,經脈不通。

3.1.5.3 治法

祛風濕宣痹,溫經活血通絡。

3.1.5.4 方藥

黃芪15g、桂枝10g、白芍15g、秦艽15g、烏蛇10g、丹參15g、雞血藤15g、天仙藤15g、首烏藤15g、女貞子15g、草河車15g、白花蛇舌草30g。

3.1.5.5 分析

風濕痹阻型以皮膚紅斑結節及關節疼痛為主證,方中黃芪、桂枝溫經益氣;秦艽、烏蛇、天仙藤驅風行痹;丹參、雞血藤、首烏藤養血活血通痹;白芍、女貞子養血益腎;草河車、白花蛇舌草解毒。痛重時可加制川烏、制草鳥。諸藥共成益氣溫經,和營通痹之功。

臨床可根據病情進行加減。如肝病者加柴胡、茵陳;血瘀者加郁金、川芎、桃仁紅花血虛者加當歸、白芍;氣虛者重用黃芪、黨參;脾虛者重用茯苓、白術;肺陰虛者加天冬、麥冬;血熱者加茜單、白茅根;腎陽虛者加肉桂、附子;盜汗者加生牡蠣浮小麥,重用黃芪。

3.2 治療紅斑狼瘡的單方成藥

A.常用者有雷公藤及昆明山海棠:二藥均為衛矛科植物,具有祛風利濕,舒筋活絡,活血化瘀作用,同時也具有抗炎和免疫抑制作用,對皮疹、關節痛、漿膜炎及腎炎均具有較好的治療作用。副作用為月經減少或閉經,肝功能損傷,白細胞減少等。

雷公藤多甙片:單用于輕型病例或在皮質類同醇激素減量過程中加用。40~60mg/d,3次/d,飯后服,注意副作用。

復方雷公藤(三藤糖漿:雷公藤、雞血藤、紅藤)治療也有報道。

昆明山海棠:適應證同上,9片/d,3次/d。

B.丹參:對肢端動脈痙攣及皮損療效較為明顯。丹參注射注射液1~2支肌注,1~2次/d。或復方丹參注射注射注射液10~20ml加于5%葡萄糖溶液500ml中,靜脈滴注,1次/d。

C.黃芪:可增強細胞免疫功能,30~90g/d,煎服,療程6~12個月。

D.中成藥如秦艽丸、滋補肝腎丸、養血榮筋丸、八珍丸、六味地黃丸、黃精丸、烏雞白鳳丸、定坤丹、養陰清肺膏、牛黃清心丸、健身寧等,可根據不同情況選擇使用。

3.3 SLE的中西醫結合療法

近年我國在探索SLE的中醫及中西醫結合方面已取得一些成就,及時合理的進行中西醫結合治療,不僅對提高患者免疫功能,延長緩解期,鞏固療效有良好功效,而且可減少皮質類固醇激素及免疫抑制劑的用量和副作用,并有利于以后撤除此類藥物。目前中西醫結合治療SLE大多采用辨病與辨證相結合的方式,在具體運用方面我們是:

(1)對病情處于急性活動期,重要臟器(腎、心、中樞神經系統)受累,癥狀較重、并有高熱等全身癥狀者,以皮質類固醇療法及支持療法為主,以迅速控制病情,同時并用中藥。癥狀緩解,病情穩定,各項化驗指標改善后,逐漸減少皮質類固醇用量。

(2)亞急性病人如就診時仍在應用皮質類固醇藥或其他免疫抑制劑時,除繼續應用外,加用中藥以加強療效,并根據臨床癥狀及各項化驗指標的改善情況,逐漸減少皮質類固醇劑量,最后完全撤除,以中藥取代并作為維持用藥。

(3)對病情較輕,未有明顯的內臟受累的活動情況,以中藥為主,基本上不給皮質類固醇或其他免疫抑制劑,嚴密觀察,定期做化驗檢查,如發現有活動癥狀時,則酌加皮質類固醇制劑。外用黃連膏清涼膏化毒散膏等。

4 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:222-224.


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  • 評論總管
    2018/10/19 23:16:37 | #0
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