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SARS冠狀病毒

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1 拼音

SARS guàn zhuàng bìng dú

冠狀病毒是一群具有套膜的RNA病毒,在電子顯微鏡下呈皇冠狀,其正性單股RNA約由27000~30000多個堿基組成,為已知最大的RNA病毒,可感染人、雞、豬、牛、鼠、貓等動物,會引發呼吸道與腸道的疾病,并引起人類輕微感冒。冠狀病毒分為三大類,其中兩類感染哺乳動物,另一類只感染鳥類,基本上這類病毒宿主相當專一,主要引發呼吸道與腸道感染。2003年新發現的一種冠狀病毒,為引起人類嚴重急性呼吸道癥候群(SARS)。

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus:SARS CoV,SCoV  SARS冠狀病毒)屬與環狀病毒(torovirus)屬同為動脈炎病毒科(arteriviridae),劃作套病毒(nidovims)目。冠狀病毒依其抗原性差異分為3群。SARSCoV與任何一群的同源性均顯不高,有的研究者將其歸屬于2群。Ksiazek示它可能為兩群的重組病毒。2005年6月Colorado會議提議將SCoV分類為2群。

 
 冠狀病毒進化分析

SARS冠狀病毒在種屬分類上屬于“ssRNA positive-strand viruses”家系的“Nidovirales”族中的“Coronaviridae”系(見Taxonomy)。它是冠狀病毒家族中新出現的一個子類。全長29,736bp,已知有11個編碼序列(cds),而其中的一個cds(putative orf1ab polyprotein)與鼠類的肝炎病毒(murine hepatitis virus)結構類似,依據鼠類的肝炎病毒的結構模式,推斷出該段cds應該編碼了14個蛋白質

2 SARS冠狀病毒概述

[1][2]SARS冠狀病毒(SARS-Cov),屬于巢狀病毒目(Order: Nidovirales),冠病毒科(Family:Coronaviridae),冠狀病毒屬(Genus: Coronavirus)。根據其基因組結構分類,它屬于單鏈正義 RNA 病毒[(+)sense, ssRNA Virus]。

成熟的冠狀病毒顆粒直徑約為 60 至 220nm 不等。其形態學上最顯著的特征在于,在病毒包膜(envelope)外,有明顯的棒狀膜外子粒('club-shaped' peplomers)。這一酷似中世紀歐洲帝王王冠(crown)的結構(如圖 1),正是其”名字” - Coronavirus 的來源。

圖 1.  冠狀病毒電鏡照片(Department of Microbiology, University of Leicester)

[1]

對其他已知冠狀病毒的研究發現,其病毒包膜主要包括三種糖蛋白,分別命名為S 蛋白(Spike Protein)、M 蛋白(Membrane Protein)、E 蛋白(Envelope Protein)。在部分病毒株中還能找到一種 HE 蛋白(Haemagglutinin-esterase)。其中 S 蛋白即伸出包膜的棒-球形的糖蛋白,它在病毒與宿主細胞表面受體結合及介導膜融合進入細胞的過程中,起關鍵性作用,也是冠狀病毒主要的抗原蛋白。M 蛋白則是一種跨膜蛋白,在病毒的包膜形成與出芽(budding)過程中起重要作用。E 蛋白是一種相對較小的蛋白質,主要散在分布于病毒包膜上。冠狀病毒主要結構模式見圖 [3]

冠狀病毒主要結構模式圖
冠狀病毒病毒顆粒示意圖全貌

S 蛋白結構模式
S 蛋白結構模式

M 蛋白和 E 蛋白結構模式
M 蛋白和 E 蛋白結構模式

N 蛋白結構模式
N 蛋白結構模式

 

冠狀病毒入侵宿主細胞。冠狀病毒的 S 蛋白是介導冠狀病毒入侵宿主細胞的重要分子

對其配體的研究亦成為關心焦點。目前認為有兩類分子可能是冠狀病毒的受體:氨基肽酶 N

(Aminopeptidase N)(圖 3a)以及鼠類癌胚抗原細胞黏附分子 1(murine CEACAM1)(圖

3b)。它們通過與冠狀病毒 S 蛋白結合,誘導冠狀病毒 S 蛋白發生結構上的變化,暴露穿膜

有效結構域,介導病毒與宿主細胞發生膜融合,如圖 3c。

a.氨基肽酶 N
3a.氨基肽酶 N

murine CEACAM1
3b. murine CEACAM1

c.入侵過程
3c.入侵過程

位于病毒顆粒中央的不規則核酸部分即病毒基因組,其上結合有核殼體蛋白(N蛋白,Nucleocapsid Protein)。冠狀病毒基因組 RNA(Genomic RNA)是一個無分段的,正義單鏈 RNA,長度一般在 27-31kb。該 RNA 鏈具有一個正鏈 RNA 病毒特有的重要結構特征:即 RNA 鏈 5`端有甲基化帽(methylated cap)、3`端有 PolyA 尾的結構。這一結構,和真核mRNA 非常相近,也是其基因組 RNA 自身即可發揮翻譯模板作用的重要結構基礎。冠狀病毒進入細胞后的轉錄、翻譯、復制、裝配與出芽過程,如圖 4 所示。值得特別指出的是:冠狀病毒成熟粒子中,并不存在RNA病毒復制所需的 RNA 聚合酶(Viral RNA polymerase)。因此,它進入宿主細胞之后,首先將直接以病毒基因組 RNA 為翻譯模板,表達出病毒 RNA 聚合酶。然后才利用該酶完成負鏈亞基因組 RNA (sub-genomic RNA)    的轉錄合成、各結構蛋白 mRNA 的合成,以及病毒基因組 RNA 的復制。另一個需要說明的特點是:冠狀病毒各個結構蛋白成熟的 mRNA 合成,并不存在轉錄后的修飾剪切過程,而是直接在初次轉錄過程中,通過  RNA  聚合酶和一些轉錄因子,以一種“不連續轉錄”(discontinuous  transcription)的機制,通過識別特定的轉錄調控序列(transcriptionregulating sequences  ,TSR),有選擇性地從負義鏈 RNA 上,一次性轉錄得到構成一個成熟 mRNA 的全部組成部分。

結構蛋白和基因組 RNA 復制完成后,將在宿主細胞內質網處裝配(assembly)生成新的冠狀病毒顆粒,并通過高爾基體分泌至細胞外,完成其生命周期

圖 4.冠狀病毒細胞內復制模式圖
圖 4.冠狀病毒細胞內復制模式圖

關于導致 SARS 的病原體,在其研究之初,全球各地的研究組曾經存在過多種推斷。3月22日,香港大學微生物系首先利用非洲綠喉腎臟細胞(African Green Monkey KidneyCells, Vero E6),從一個感染者的肺組織分離到了一種未知的病毒[4],推測其很可能即為致病原。WHO 的研究網絡隨即集中對該病毒進行了分析,并且在3月27日的簡報中首次提到了”病原體可能是冠狀病毒的一種”[5]。此后兩周內,該研究網絡的多個實驗室對SARS進行了臨床標本、病理組織與影像學、病毒分離培養、血清學與免疫學診斷、分子生物學遺傳同源性等多方面的深入研究與鑒定[6][7][8][9],最終確認:一種新的冠狀病毒(Coronavirus),

就是導致嚴重急性呼吸綜合征的病原體!

3 SARS 冠狀病毒基因組學研究

[10][11][12]4月12日,加拿大 British Columbia Cancer Agency’s Genome Sciences Centre 首先完成了SARS 冠狀病毒的全基因組測序(Accession Number: AY274119)。我國中國科學院華大基因組研究中心,也于4月16日完成了5個SARS病毒分離株的測序工作。截至5月9日,已提交到 GeneBank 的完整 SARS 基因組序列達11條。其基本信息見表 1。NCBI 參照上述各 序 列 , 以Tor2基因組序列為藍本 , 修正給出了SARS的基因組參考序列(AC:NC_004718)。

 基因組序列名稱 AC 注冊號  序列長度   測序國家/地區  最后修改日期
 TOR2  AY274119  29751 bp  Canada  2003.4.30
 Urbani  AY278741  29727 bp  U.S.  2003.4.21
 BJ01  AY278488  29725 bp  China  2003.5.1
 HKU-39849  AY278491  29742 bp  HongKong  2003.4.18
 CUHK-W1  AY278554  29736 bp  HongKong  2003.4.28
 CUHK-Su10  AY282752  29736 bp  HongKong  2003.5.7
 isolate SIN2500  AY283794  29711 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2677  AY283795  29705 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2679  AY283796  29711 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2748  AY283797  29705 bp  Singapore  2003.5.9
 isolate SIN2774  AY283798  29711 bp  Singapore  2003.5.9

表1.已完成測序的 SARS 冠狀病毒全基因組序列 (截至 2003.5.9)

通過與已知冠狀病毒基因組的比較分析,三個完成測序的研究組-USCCDC、加拿大BCCA 基因組研究所、北京華大基因組研究中心,分別基于 Urbani/Tor2/BJ01的序列,對 SARS冠狀病毒的基因組結構進行了分析預測,并發表了各自的工作。三個病毒株的分析結果基本一致,認為 SARS 冠狀病毒基因組屬于典型的缺乏 HE 蛋白的冠狀病毒[HE(-)-Coronavirus]

基因組結構。其基因組 5’端約三分之二的區域,編碼病毒 RNA 聚合酶復合蛋白;后三分之一的區域,編碼病毒結構蛋白,按基因組上的排列順序依次為 S 蛋白、E 蛋白、M 蛋白、N蛋白;未發現 HE 蛋白編碼序列。已發表的 USCDC、加拿大、北京華大的基因組結構圖分別如圖 5-7 所示。

圖 5.USCDC 基于 Urbani 冠狀病毒株基因組結構分析圖
圖 5.USCDC 基于 Urbani 冠狀病毒株基因組結構分析圖

圖 6.加拿大 BCCA 基因組研究所基于 Tor2 冠狀病毒株基因組結構分析圖
圖 6.加拿大 BCCA 基因組研究所基于 Tor2 冠狀病毒株基因組結構分析圖

圖 7.中科院基因組中心基于 BJ01 冠狀病毒株基因組結構分析圖
圖 7.中科院基因組中心基于 BJ01 冠狀病毒株基因組結構分析圖

上述三篇基因組分析論文10-12均指出在結構蛋白編碼區可能的開放讀碼框(Open Reading Frame, ORF)中,存在已有蛋白質序列數據庫中未找到任何同源序列的未知蛋白(Predicted Unknown Protein, PUP)。但是在具體的PUP數目和位置上,各組之間的結論存在一定的差異。其中USCDC對Urbani和北京華大對BJ01的分析,均報道發現了5個PUP;加拿大Tor2的分析則報道發現了9個可能的未知ORF和1個s2m motif。本研究在4月26日,即基于Genebank已有的基因組序列,參考 NCBI 的簡要注釋,對其進行了系統的同源性檢索分析,并在第一時間發布,分析其結果與隨后發表的上述三篇論文基本一致20。現以加拿大Tor2的分析結果為參照,將三地對于未知蛋白的結果羅列如下:

 Predicted Unknown ORF

 Start-End  AA length Urbani Corresponding 

BJ01 Corresponding

 Orf3  25,268–26,092  274  X1  PUP1
 Orf4  25,689–26,153  154  X2  PUP2
 Orf7  27,074–27,265  63  X3  PUP3
 Orf8  27,273–27,641  122  X4  PUP4
 Orf9  27,638–27,772  44  N/A  N/A
 Orf10  27,779–27,898  39  N/A  N/A
 Orf11  27,864–28,118  84  X5  N/A
 Orf13  28,130–28,426  98  N/A  PUP5
 Orf14  28,583–28,795  70  N/A  N/A

表2. Tor2 / Urbani /BJ01  基因組中未知蛋白 ORF 的預測對比

此外,加拿大和美國的研究組,均對冠狀病毒基因組的5’端非翻譯區(UTR)和各個 ORF起始密碼子上游的區域進行了分析,以期待尋找到類似于其他冠狀病毒”UCUAAAC”的,參與“不連續轉錄”識別的特征性TRS(轉錄調控序列)。兩個研究組均在orf1a、S蛋白、X1(即 Tor2 ORF3 )、M 蛋白、X4(即 Tor2 ORF8)、X5(即 Tor2 ORF9)和 N 蛋白上游,發現了一個保守的8個核苷酸的 TRS――”AAACGAAC”。另外,加拿大的研究還顯示在其他幾個ORF上游,也有類似的TRS。(如表 3 所示)。上述發現,進一步支持了冠狀病毒的不連續轉錄模型,也為ORF預測的準確性提供了強有力的證據。

SARS 冠狀病毒轉錄調控序列位置及序列列表
表3.SARS 冠狀病毒轉錄調控序列位置及序列列表

另外,上述諸研究組的分析工作還發現了一些細節的結構現象。加拿大的研究提到在 3’端非編碼區,存在一個保守的 s2m motif。這個在某些病毒中廣泛存在的結構可能對于了解SARS 冠狀病毒的來源有提示作用[13]。中國 BJ01 的分析結果還發現了至少四個單位長度在 7個堿基以上的回文結構(palindromes)、140 多個可能形成發夾結構(hairpin)的片段,以及發現 BJ01 基因組上 155-211/861-920 這兩個區域內的大約 60 個堿基出現重復現象12。上述有趣的基因組現象的生物學意義均有待進一步研究證實。

4 SARS CoV 突變與 SARS 系統發生關系(Phylogenetic)分析

由于 SARS 是一種突發的嚴重傳染性疾病,短期內在多個國家均有感染及死亡報道。因此,分析比較不同地區 SARS 病毒的序列差異與突變狀況,對于了解疾病的傳染過程、病毒的毒力變化以及控制該疾病的傳播,都具有非常重要的意義。另外,運用比較基因組學方法,了解 SARS 冠狀病毒與已知冠狀病毒的系統發生關系,以確定 SARS Coronavirus 的可能來源與種屬分類,也是 SARS 研究的重要課題。

本研究組于 4 月底,利用當時已發表的 9 個不同來源的 SARS 基因組序列,對其 S 蛋白的編碼區序列多樣性進行了分析,并以 S  蛋白質編碼基因為對象,繪制出了序列已公布的幾個 SARS 病毒株的系統發生樹[14]。5 月 1 日,在北京基因組中心提交 BJ01 全基因組序列之后,隨即根據新的 5 條全基因組序列修正了上述 S 蛋白基因組序列突變分析,并進行了全基因組的堿基替換與氨基酸突變分析[15][16]。所得結果,與北京基因組中心隨后發表的論文所述基本一致(堿基替換分布如圖 8)。

圖 8.	已知 SARS 病毒株全基因組的堿基替換分布圖 (CMBI Modified, May 1,2003)
圖 8. 已知 SARS 病毒株全基因組的堿基替換分布圖 (CMBI Modified, May 1,2003)

北京基因組中心在其發表的工作中,著重比較分析了 BJ01/Urbani/Tor2/CUHK/HKU 等五個病毒株全基因組的堿基替換(substitution)情況及其對編碼氨基酸的影響。總共發現了31個堿基替換位點, 計算總突變率約為.0.10%; 其中有義突變(non-synonymous substitution)15個[17]。具體突變的數目及分布情況見表 4。

替換位置(ORF)   發生替換區域長度(nt) 替換數目  替換率(%) 
 RNA polymerase  21220  19  0.09
 S protein  3767  4  0.11
 M protein  665  2  0.30
 PUP1  824  4  0.49
 PUP3  191  1  0.52
 Non-ORF    1  
合計 29725 31 0.10

 

表 4. BJ01/Urbani/Tor2/CUHK/HKU 全基因組堿基替換分析明細表

整體突變率顯示,不同地源的SARS冠狀病毒基因組,至少在上述病毒株采樣期間,保持了相對穩定。從絕對數量上看,突變部位主要集中在RNA聚合酶區域,但是考慮到突變ORF的長度,則顯示結構蛋白編碼區的突變率要大大高于聚合酶編碼區,未知蛋白質區域的突變率高于結構蛋白。這一結構上的突變分布規律,與病毒功能上的穩定性具有一定的一致性。

上述突變規律的研究,對于SARS冠狀病毒的防治有著十分重要的意義:首先,RNA聚合酶的保守性,進一步證實了病毒 RNA 聚合酶合成的獨立性,也提示RNA聚合酶可能為抗SARS藥物設計提供重要靶點。抗HIV藥物中的聚合酶抑制劑的成功思路,可能也適用于SARS冠狀病毒。其次,S蛋白質的突變,尤其是高比例的有義突變(3/4),提示S蛋白可能是病毒誘發機體免疫系統生成抗體,及發生細胞毒性T細胞免疫反應的主要抗原蛋白。這對于了解SARS的急性損傷機制,制備SARS冠狀病毒特異性抗體及疫苗,都有著十分重要的意義[18]

另外,新加坡基因組中心于5月9日發表了對14條SARS全長或部分基因組序列的比較分析結果,對世界各地 SARS病毒的突變及演化關系進行了深入分析[19]。雖然由于其選用的BJ01的序列為5月 1 日修正之前的數據,使得其突變分析結果有待改進,但是他們對于各地SARS病毒相互之間演化關系的推斷,還是具有相當重要的啟發意義和較高參考價值的。

從上述分析工作來看,SARS 冠狀病毒是一個比較穩定的病毒(但也不排除在未來其會有大規模的變異)。這個結果為我們提供了喜憂參半的信息:其穩定性有利于機體針對病毒特異性抗體的生成,降低二次感染可能性,并增加了疫苗研究的可行性;但同時也意味著病毒隨傳代毒力減低的可能性減小,給疾病的流行控制增加了難度。當然,要回答“SARS 病毒變還是不變?怎么變?”的問題,僅僅這些簡單而有限的分析是遠遠不夠的,還需要依賴于對不同地域、不同時間、不同感染者來源的更多病毒株的測序資料,以及更為廣泛深入的臨床與實驗研究。

在系統發生(Phylogenetic)方面,已知的冠狀病毒,根據血清學證據和種屬發生學規律,分為 3 個 Group。其中 Group1,2 包括有多種哺乳動物冠狀病毒,Group3 僅有鳥感染性支氣管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus, IBV)。序列同源性的分析表明,SARS 冠狀病毒與已知各種冠狀病毒的同源性都不高[20](見表 5)。 

表 5. SARS 與已知冠狀病毒主要編碼蛋白氨基酸序列相似性比較分析結果 (USCDC)
表 5. SARS 與已知冠狀病毒主要編碼蛋白氨基酸序列相似性比較分析結果 (USCDC)

因此,作為一種新發現的冠狀病毒,確定SARS  CoV的系統發生學位置與種屬關系,是病毒學研究的重要課題。在缺乏血清學系統認證的情況下,前面提及的美、加、中三個研究組在發表各自基因組分析結果的同時,都基于核酸或冠狀病毒重要編碼蛋白的氨基酸序列,對SARS CoV進行了系統發生學分析(Phylogenetic Analyses)。北京研究組的系統發生樹,是基于Genebank中已有收載的17種不同的冠狀病毒 RNA 聚合酶的核酸和氨基酸序列;USCDC則利用全基因組序列已知的 7 種冠狀病毒的6個重要蛋白質氨基酸序列,繪制系統發生樹(見圖 9),加拿大的工作與USCDC基本類似[13]。上述工作均顯示SARS CoV無法歸于現有的任何一個Group,且在系統發生上與其他3個 Group 的成員基本上是等距離的。這一結果與序列同源比對的數據也是一致的。北京大學疾病基因研究中心生物信息組,在4月底也曾基于SARS CoV的S蛋白和orf1a序列,對其進行了同源比對和種系進化分析[21],其結論得到了隨后發表論文的證實。

圖 9. USCDC 基于冠狀病毒主要編碼蛋白氨基酸序列的系統發生樹
圖 9. USCDC 基于冠狀病毒主要編碼蛋白氨基酸序列的系統發生樹

 

5 最新科學文獻

6 原文參考

SARS冠狀病毒基因組初步分析

 

7 參考資料

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  20. ^ [20] Paul A. Rota,M. Steven Oberste, Stephan S. Monroe etc. "Characterization of a Novel Coronavirus Associated with Severe Acute Respiratory Syndrome". Science, www.sciencexpress.org, 1 May 2003
  21. ^ [21] . "SARS 冠狀病毒預測蛋白的種系進化分析". 北京大學疾病基因研究中心 April 30, 2003

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