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PLC

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目錄

1 英文參考

Primary liver cancer[國家基本藥物臨床應用指南:2012年版.化學藥品和生物制品]

2 西醫·PLC

PLC(Primary liver cancer,原發性肝癌),簡稱肝癌,是臨床最常見的惡性腫瘤之一[1]。肝癌在腫瘤中的死亡率僅次于肺癌,位居第二位[1]。其發病率逐年增長,因地區的不同而有所差別,亞洲國家的發病率高于美國和西歐國家[1]。在我國的不同地區,肝癌的發病率也不同,有普查表明多數地區在20/10萬人口以下,但在江蘇、廣西、廣東等地則較多見,其中高發區之肝癌標準化發病率達49.17/10萬人口[1]。發病年齡在我國中、老年多發,但在高發區則青、壯年發病的比例明顯上升,男:女約為2:1[1]。我國新發肝癌人數占到全球總人數的50%以上[1]。我國肝癌發病率高是因為我國乙型肝炎患者人數眾多,丙型肝炎的發病率近年來亦有明顯上升趨勢[1]。肝癌一般都來源于長期慢性肝病,主要是肝硬化[1]。最常見的危險因素是乙型肝炎病毒HBV)或丙型肝炎病毒HCV感染,其他因素包括吸煙、肥胖糖尿病致癌物(如黃曲霉素等)[1]。此外,非酒精性脂質性肝炎也是較常見的危險因素,發病率約15%[1]。長期酗酒導致的酒精性肝硬化是西方國家終末期肝病(包括肝癌)的首位原因[1]

PLC從病理學可分為肝細胞型肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、膽管細胞型肝癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,1CC)及混合型肝癌(mixed hepatocarcinoma,MHC),其中肝細胞型肝癌占到90%;從腫瘤的形態上可分為結節型肝癌、巨塊型肝癌和彌漫型肝癌[1]

由于依靠血清甲胎蛋白(AFP)檢測結合超聲顯像對高危人群監測,使肝癌在亞臨床階段即可和出診斷,早期切除的遠期效果尤為顯著。加之積極綜合治療,已便肝癌的五年生存率有了顯著提高。

2.1 PLC的流行病學資料

肝癌在腫瘤中的死亡率僅次于肺癌,位居第二位[1]。我國每年死于肝癌約11萬人,占全世界肝癌死亡人數的45%。

肝癌的發病率逐年增長,因地區的不同而有所差別,亞洲國家的發病率高于美國和西歐國家[1]

PLC的發病率以東南亞及非洲撒哈拉沙漠以南地區為高,而歐美、蘇聯、大洋洲等地較低。

在我國的不同地區,肝癌的發病率也不同,有普查表明多數地區在20/10萬人口以下,但在江蘇、廣西、廣東等地則較多見,其中高發區之肝癌標準化發病率達49.17/10萬人口[1]。發病年齡在我國中、老年多發,但在高發區則青、壯年發病的比例明顯上升,男:女約為2:1[1]。我國新發肝癌人數占到全球總人數的50%以上[1]。我國肝癌發病率高是因為我國乙型肝炎患者人數眾多,丙型肝炎的發病率近年來亦有明顯上升趨勢[1]

2.2 PLC的病因

我國肝癌發病率高是因為我國乙型肝炎患者人數眾多,丙型肝炎的發病率近年來亦有明顯上升趨勢[1]。肝癌一般都來源于長期慢性肝病,主要是肝硬化[1]。最常見的危險因素是乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染,其他因素包括吸煙、肥胖、糖尿病及致癌物(如黃曲霉素等)[1]。此外,非酒精性脂質性肝炎也是較常見的危險因素,發病率約15%[1]。長期酗酒導致的酒精性肝硬化是西方國家終末期肝病(包括肝癌)的首位原因[1]

PLC的病因迄今尚不清楚,根據高發區流行病學調查,以下因素可能與肝癌流行有關。

2.2.1 病毒性肝炎和肝硬化

乙型肝炎病毒和肝癌關系的研究發現:①肝癌患者血清中慚型肝炎標志物高達90%以上(對照組僅約15%);②肝癌高發區HBsAg陽性發生肝癌機會比陰性者高6~50倍;③分子生物學研究顯示,我國肝癌病人中單純整合型HBV-DNA占51.5%;④HBV的X基因可改變HBV感染的肝細胞的基因表達與癌變可能有關。以上說明乙型肝炎病毒與肝癌關系密切,是肝癌發生的重要危險因素。近年來丙型肝炎與肝癌關系引起注意,我國資料顯示肝細胞癌中5~8%患者抗HCV陽性,對照組為0~2%,肝癌病例中抗HCV與HBV合并感染者多,HCV與肝癌的關系在日本極為重要,在中國還有待證實。肝硬化與肝癌關系亦令人注目,在500例肝癌尸檢材料中,肝癌和肝硬化合并率為83.6%,肝硬化與肝癌伴發率為49.9%,其中大結性肝硬化占73.3%顯示肝癌與肝硬化關系密切。在合并肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活動性肝炎病變,說明肝硬化尚在進行中。廠結果提示慚肝病毒持續感染與肝細胞癌有密切關系。推測其過程可能是乙型肝炎病毒引起肝細胞損害繼而發生增生或不典型增生,從而對致癌物質敏感,在多病因參與和階段的發病過程中可能有多種基因發生改變,即一群原癌基因被激活為癌基因,以及一個或多個抗癌基因失活,其結果引起細胞生長的失控,肝細胞出現持續增殖,最后導致癌變。

2.2.2 黃曲霉毒素

在肝癌高發區尤以南方以玉米為主糧地方調查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關,人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑,但與人肝癌的關系迄今尚無直接證據。

2.2.3 飲水污染

江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發病率為60~101/10萬,飲用井水者僅0~19/10萬。飲用溝水者相對危險度為3.00。調查發現溝溏水中有一種蘭綠藻產生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發生的有關線索。

2.2.4 遺傳因素

在高發區肝癌有時出現家族聚集現象,尤以共同生活并有血緣關系者的肝癌罹患率高。可能與肝炎病毒垂直傳播有關,但尚待證實。

2.2.5 其他

引起肝癌的其他致癌物質或致癌因素被疑及的尚有:①酒精中毒;②亞硝胺;③農藥如有機氯類等;④微量元素,肝癌流行區水、土壤、糧食、人頭發及血液中含銅、鋅較高,鉬較低;⑤中華分枝睪吸蟲刺激膽管上皮增生而產生膽管細胸癌。⑥微量元素、性激素、放射性物質、寄生蟲、酗酒、吸煙、遺傳因素等。

PLC病情發展迅速,病死率高,嚴重的危害生命健康。由于目前尚難以一種因素滿意解釋我國和世界各地肝癌的發病原因和分布情況,故肝癌的發生可能由多種因素經多種途徑引起;不同地區致癌和促癌因素可能不完全相同,什么是主要因素,各因素之間相互關系如何尚有待研究。

2.3 PLC的病理改變

PLC從病理學可分為肝細胞型肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、膽管細胞型肝癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,1CC)及混合型肝癌(mixed hepatocarcinoma,MHC),其中肝細胞型肝癌占到90%;從腫瘤的形態上可分為結節型肝癌、巨塊型肝癌和彌漫型肝癌[1]

PLC約4/5為肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC),1/5O為膽管細胞肝癌(cholangio carcinoma),兩者混合的肝癌罕見。

2.3.1 巨體分型

根據國內500例肝細胞肝癌尸檢材料分析

2.3.1.1 塊狀型

塊狀型(圖1)370例(74%),癌塊直徑在5cm以上,超過10cm者為巨塊型。此型又可區分為單塊、多塊和融合塊狀3個亞型。腫塊邊緣可有小或散在的衛星結節。

圖1 PLC(塊狀型)

2.3.1.2 結節型

結節型(圖2)111例(22.2%),癌結節最大直徑不超過5cm。此型又可區分為單結、多結節和融合結節3個亞型。有時結節旁有細小的癌結節。

圖2 PLC(結節型)

2.3.1.3 彌漫型

彌漫型(圖3)13例(2.6%),癌結節較小,彌漫地分布于整個肝臟而與肝硬化不易區別。

圖3  PLC(小癌型)

2.3.1.4 小癌型

小癌型(圖3)6例(1.2%)。單結節腫瘤直徑<3cm,或相鄰兩個癌結節直徑之和<3cm。患者無臨床癥狀,但血清AFP陽性,腫瘤切除后降至正常。

膽管細胞性肝癌的癌腫大多為單個腫塊,因有較多結締組織間質,色澤灰白,質堅實,且趨向于向四周不規則浸潤

2.3.2 組織學分型

2.3.2.1 肝細胞型

大多型肝硬化。癌細胞呈多角形,核大,核仁明顯,胞質豐富。癌細胞排列成巢狀或索狀,癌巢之間有豐富的血竇。癌細胞有向血竇內生長趨勢。腫瘤分化程度按Edmonsn氏標準分四級,以ⅡⅢ級為多,但同一病例可呈現不同的分化程度。纖維板層樣癌(fibrolamellar carcinoma of the liver)是新近注意的一類型肝細胞癌,包繞癌巢有板層狀纖維,手術切除率高,以年輕人多,預后較普通型癌為好。

2.3.2.2 膽管細胞型

細胞呈立方或柱狀,排列成腺體。癌細胞多來自膽管上皮,也有來自大膽管的。

2.3.2.3 混合型

部分組織形態似肝細胞,部份似膽管細胞,有些癌細胞呈過渡形態。

早期肝癌的病理特點:腫瘤分化程度和腫瘤大小多呈正相關。微小肝癌多分化良好,Edmonson Ⅰ級占75%,隨腫瘤增大癌細胞DNA干系水平從二倍體向異倍體方向發展。

電鏡下,分化較好的肝細胞肝癌的癌細胞結構與肝細胞相似,胞質中有較多線粒體粗面內質網核糖體顆粒增多,尚可見糖原顆粒和毛細血管細胞核體積增大,核質比例增大,核膜喪失滑性,皺褶增多至陷窩形成,核質不均勻,核仁增大不規則。分化較差者膜上絨毛和毛細膽管減少或消失,線粒體數減少,可出現平行的長嵴,內質網也少,糖原顆粒消失,核明顯不規則,反映細胞未分化狀態。

2.3.3 轉移

207例尸檢中有轉移者137例,占66.2%。

2.3.3.1 肝內轉移

肝內血行轉移發生最早,也最常見,可侵犯門靜脈并形成瘤栓。瘤栓脫落在肝內可引起多發性轉移病灶,門靜脈主干瘤栓阻塞可引起門靜脈高壓和頑固性腹水

2.3.3.2 肝外轉移

中尸檢病例的50%。

⑴血行轉移:以肺轉移率最高,在207例中占43.5%。肝靜脈發生瘤栓后,后向上延伸到下腔靜脈,甚至達右心腔,或較小的瘤栓落入肺動脈引起肺小動脈栓塞而形成轉移灶。血行轉移還可累及腎上腺、骨、腎、腦等器官

淋巴轉移:局部轉移到肝門淋巴結最常見(占12.6%),也可轉移到主動脈旁、鎖骨上、胰、脾等處淋巴結。

⑶種植轉移:偶爾發生,如種植于腹膜可正確性因自發性腹水,女性尚可有卵巢轉移癌。

2.4 PLC的臨床表現

起病常隱匿,多在肝病隨訪中或體檢普查中應用AFP及B型檢查偶然發現肝癌,此時病人既無癥狀,體格檢查亦缺乏腫瘤本身的體征,此期稱之為亞臨床肝癌。一旦出現癥狀而來就診者其病程大多已進入中晚期。不同階段的肝癌,其臨床表現有明顯差異。

2.4.1 肝癌的癥狀

肝痛、乏力、納差、消瘦是最具特征性的臨床癥狀。

1.肝區疼痛:最常見,間歇持續性,鈍痛脹痛,由癌迅速生長使肝包膜繃緊所致。腫瘤侵犯膈肌,疼痛可放射至右肩或右背。向右后生長的腫瘤可致右腰疼痛。突然發一在劇烈腹痛和腹膜刺激征提示癌結節包膜下出血或向腹腔破潰。

2.消化道癥狀:胃納減退、消化不良、惡心嘔吐腹瀉等,因缺乏性特異性而易被忽視。

3.乏力、消瘦、全身衰弱。晚期少數病人可呈惡病質狀。

4.發熱:一般為低熱,偶達39℃以上,呈持續或午后低熱或馳張型高熱。發熱與癌腫壞死產物吸收有關。癌腫壓迫或侵犯膽管可并發膽道感染。

5.轉移灶癥狀:腫瘤轉移之處有相應癥狀,有時成為發現肝癌的初現癥狀。如轉移至肺可引起咳嗽咯血胸膜轉移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺動脈或發枝可引起肺梗塞,可突然發生嚴重呼吸困難和胸痛。癌栓阻塞下腔靜脈,可出現下肢嚴重水腫,甚至血壓下降;阻塞肝靜脈可出現Budd-Chiari綜合征,亦可出現下肢水腫。轉移至骨可引起局部疼痛,或病理性骨折。轉移到脊柱或壓迫脊髓神經可引起局部疼痛和截癱等。顱內轉移可出現相應的定位癥狀和體征,顱內高壓亦可導致腦疝而突然死亡。

6.其他全身癥狀:癌腫本身代謝異常或癌組織地機體發生各種影響引起的內分泌或代謝方面的癥候群稱之為伴癌綜合癥,有時可先于肝癌本身的癥狀。常見的有:

⑴自發性低血糖癥:10~30%患者可出現,系因肝細胞能異位分泌胰島素或胰島素樣物質;或腫瘤抑制胰島素酶或分泌一種胰島β細胞刺激因子或糖原儲存過多;亦可因肝癌組織過多消耗葡萄糖所致。此癥嚴重者可致昏迷休克導致死亡,正確判斷和及時對癥處理可挽救病人避免死亡。

紅細胞增多癥:2~10%患者可發生,可能系循環紅細胞生成素增加引起。

⑶其他罕見的尚有高脂血癥高鈣血癥、類癌綜合征、性早期和促性腺激素分泌綜合征、皮膚卟啉癥和異常纖維蛋白原血癥等,可能與肝癌組織的異常蛋白合成、異位內分泌及卟啉代謝紊亂有關關。

2.4.2 肝癌的體征

1.肝腫大  進行性肝腫大為最常見的特征性體征之一。肝質地堅硬,表面及邊緣不規則,常呈結節狀,少數腫瘤深埋于肝實質內者則肝表面光滑,伴或不伴明顯壓痛。肝右葉膈面癌腫可使右側膈肌明顯抬高。

2.脾腫大  多見于合并肝硬化與門靜脈高壓病例。門靜脈或脾靜脈內癌栓或肝癌壓迫門靜脈或脾靜脈也能引起充血性脾腫大。

3.腹水  草黃色或血性,多因合并肝硬化、門靜脈高壓、門靜脈或肝靜脈癌栓所致。向肝表面浸潤的癌腫局部破潰糜爛或肝臟凝血機能障礙可致血性腹水。

4.黃疸  當癌腫廣泛浸潤可引起肝細胞性黃疸;當侵犯肝內膽管或肝門淋巴結腫大壓迫膽道時,可出現阻塞黃疸。有時腫瘤壞死組織和血塊脫落入膽道引起膽道阻塞可出現梗阻黃疸。

5.肝區血管雜音  由于腫瘤壓迫肝內大血管或腫瘤本身血管豐富所產生。

6.肝區磨擦音  于肝區表面偶可聞及,提示肝我膜為腫瘤所侵犯。

7.轉移灶相應體征  可有鎖骨上淋巴結腫大,胸膜淋巴可出現胸腔積液血胸。骨轉移可見骨骼表面向外突出,有時可出現病理性骨折。脊髓轉移壓迫脊髓神經可表現截癱,顱內轉移可出現偏癱等神經病理性體征。

2.4.3 臨床分型

肝癌發展迅速,一旦出現明確臨床癥狀后若無有效處理,平均生存時間為半年。從外科臨床需要出發可將臨床表現歸納為下列類型。

2.4.3.1 早期肝癌

早期或亞臨床肝癌,腫瘤體積小,常在隱蔽部位,病人常無癥狀,只是查體時偶然發現。病人可有一些非特異性表現,上腹不適、飽脹等。

2.4.3.2 典型的臨床型肝癌

病人有肝炎病史,HBsAg(+),就診前上腹、肝區脹痛加重,尤以飯后為甚,伴有食欲減退、消瘦、精神不振;檢查發現肝臟呈不對稱性腫大,質硬而不規則,增大迅速。晚期病人常有明顯的肝硬化、門靜脈高壓癥、腹水、黃疸、惡液質。

2.4.3.3 急腹癥型

肝癌內部出血或癌結節表面破裂,可引起急性腹痛或腹腔內出血。常見肝右葉頂部肝癌破裂引起右下胸、右肩背部疼痛、轉動體位、呼吸時疼痛加重;穿破至腹腔者可發生失血性休克

2.4.3.4 寒熱型

肝癌的中央壞死可以引起發熱,晚期病人可有不規則的中度發熱。

2.4.3.5 黃疸型

除晚期肝癌病人的黃疸、腹水、肝功能衰竭的終末表現外,有的病人一般情況較好,肝癌的體積并不大,有時CT未能找到肯定的占位性病變,但可出現間歇性上腹疼和阻塞性黃疸,有時亦可能為無疼性的持續性阻塞性黃疸,黃疸原因是由于膽管旁的肝癌組織穿破至膽管內形成癌栓向下生長時阻塞對側肝管開口或膽總管所致。癌栓常伴有出血,引起膽絞痛

2.4.3.6 化道出血型

消化道出血常是晚期肝癌致死的原因。肝癌多數是發生在肝硬變的基礎上;肝硬變、門靜脈高壓、食管靜脈曲張破裂可致上消化道出血。但肝癌本身引起的消化道出血可通過下面幾方面:①門靜脈癌栓阻塞引起急性的門靜脈壓升高及消化道出血。②腫瘤直接潰破至胃內出血,偶見于肝左葉的巨塊型肝癌。③通過膽道出血,腫瘤內出血并破潰至肝內膽管或肝癌穿透至膽管內生長形成癌栓及出血。

2.4.3.7 肝癌的自然病程

據國內一組經病理證實而未經手術切除的亞臨床肝癌的觀察,以出現低濃度AFP至亞臨床肝癌(早期)診斷確立;自亞臨床期亞出現臨床癥狀(中期);自有臨床癥狀至黃疸、腹水或遠處轉移或惡液質(晚期);自晚期至死亡,其中間隔時間分別為10、8、4和2個至少為24個月。過去認為肝癌病程短,僅3~6個月,實際上這僅反映了相當于晚期的肝癌病程。

2.4.4 肝癌的臨床分期

2.4.4.1 全國肝癌研究協作會議擬訂的分期標準

根據全國肝癌研究協作會議擬訂的分期標準:

Ⅰ期:  無明顯癥狀和體征,又稱亞臨床期。

Ⅱ期:  出現臨床癥狀或體征但無Ⅲ期表面者。

Ⅲ期:  有明顯惡液質、黃疸、腹水、或遠處轉移之一者。

Ⅰ期肝癌為亞臨床期,其中經手術證實腫瘤為單個結節,直徑小于5cm者稱之為小肝癌;故多數小肝癌為亞臨床肝癌或Ⅰ期肝癌。但下列情況例外,即肝癌雖小但近肝臟邊緣或帶蒂下垂易被捫及者;早期出現遠處轉移者;或癌結節雖小但長在肝臟表面易破裂出血、急腹癥者。反之,腫瘤長在非要害部位,即使腫瘤結節直徑大于5cm亦可不出現癥狀體征,故亞臨床癌亦包括一部分大于5cm直徑的腫瘤。

2.4.4.2 肝腫瘤TNM分期標準

近年來我國已將國際抗癌聯盟規定的TNM分期標準用于肝腫瘤的分期,其表述如下。

日本肝癌研究支根據TNM分期擬定了一個Ⅰ~ⅣB的分期方法,其法如下:

Ⅰ期  T1No  Mo

Ⅱ期  T2No  Mo

Ⅲ期  T1No  Mo

T2N1Mo

T3N1或N1Mo

Ⅳ期  T4No或N1  Mo

Ⅳ期  T~T4No或N1M1

T-原發腫瘤  N-淋巴結  M-轉移

T1孤立的腫瘤,最大直徑在2cm或以下,無血管浸潤。

T2T1中叁項條件之一不符合者。

T3T1叁項中有二項不符合者。

T2,T3二者中包括多發腫瘤但局限于一葉者。(為便于發期,劃分肝兩葉之平面設于膽囊床與腔靜脈之間)。

T4多發腫瘤分布超過一葉,或腫瘤累及門靜脈或肝靜脈的主要分支。

N-局部淋巴結  No  無局部淋巴結轉移。

N1局部淋巴結轉移

M-遠處轉移  Mo  無遠處轉移。

M1遠處轉移。

2.5 PLC的并發癥

并發癥可由肝癌本身或并存的肝硬化引起,常見于病程晚期,故常是致死的原因。

2.5.1 肝性腦病

常為終末期的并發癥,占死亡原因的34.9%。

2.5.2 消化道出血

占死亡原因的15.1%。合并肝硬化或門靜脈、肝靜脈癌栓者可因門靜脈高壓而引起食管或胃底靜脈曲張破裂出血。也可因胃腸粘膜糜爛、凝血機制障礙等而出血。

2.5.3 肝癌結節破裂出血

發生率約9~14%。肝癌組織壞死、液化可致自發破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有爭驟疼痛,肝迅速增大;若破入腹腔引起急腹痛,腹膜刺激征,嚴重者可致血性休克或死亡。輕者經數天出血停止,疼痛漸減輕。

2.5.4 血性胸腹水

膈面肝癌可直接浸潤或經血流或淋巴轉移引起血性胸水,常見于右側。

2.5.5 繼發感染

因癌腫長期的消耗,抵抗力減弱,尤其在放射和化學治療后血白細胞下降者,易并發各種感染,如肺炎腸道感染、真菌感染等。

2.6 PLC的診斷

肝癌患者在早期往往沒有明顯的特異性癥狀[1]。即使有些癥狀,如右上腹不適、腹脹、乏力等,也只是肝硬化而非肝癌本身的癥狀[1]。直至出現腹部觸及腫塊、疼痛等癥狀,通常已經失去了最佳治療時機[1]。診斷主要依靠病史、臨床表現、血清甲胎蛋白(AFP)和肝臟影像學檢查,并由組織病理學確診[1]

2.6.1 流行病學史

詢問患者有關肝癌的相關危險因素及遺傳性肝病家族史[1]。95%的肝癌患者具有HBV感染的背景,10%有HCV感染背景,還有部分患者HBV和HCV重疊感染[1]

2.6.2 臨床表現

PLC的癥狀體征隨病灶位置及大小、是否伴發肝硬化及嚴重程度而有差異[1]。輕到中度的上腹痛、早飽感、可觸及的上腹部包塊或體重下降等,提示病灶較大[1]。梗阻性黃疸少見,或由于腫瘤侵犯膽道系統或膽道出血引起[1]。腹水則可能因潛在的肝硬化、腹膜疾病或門脈高壓引起[1]。還可能由于轉移性疾病出現骨痛、腹瀉、咳嗽、胸痛及勞累性呼吸困難[1]。腫瘤破裂引發腹腔出血是一種嚴重并發癥,通常發生于乙肝病毒感染但無肝硬化的患者,表現為突然發生的劇烈腹痛,伴腹脹、急性血容量不足及低血壓[1]。發熱則可能與病灶中心腫瘤壞死有關[1]

2.6.3 實驗室檢查

甲胎蛋白是目前常用且簡單實用的檢查指標[1]。我國60%以上的肝癌患者血清AFP>20ng/ml[1]。但并非所有肝癌都分泌AFP,約20%的患者血清AFP未見異常[1]。與病毒性肝炎相關的患者AFP升高的可能性大,與酒精相關的患者血清AFP升高的可能性則較小[1]。另外,妊娠、沒有肝癌的慢性乙型和丙型肝炎患者及生殖腺起源腫瘤(如睪丸癌、卵巢癌等)和極少數胃、胰、膽管、結直腸癌也可升高,但絕對值通常不如肝細胞癌高[1]

⑴AFP:AFP是當前診斷肝細胞癌最特異的標志物。AFP是胎兒時期肝臟合成的一種胚胎蛋白,當成人肝細胞惡變后又可重新獲得這一功能。由于孕婦、新生兒及睪丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出現,入AFP對肝細胞肝癌僅有相對特異的診斷價值。因檢測方法靈敏度的提高,在一部份肝炎、肝硬化及少數消化道癌如胃癌結腸癌胰腺癌轉移性肝癌亦可測得低濃度AFP。故AFP檢測結果,必須聯系臨床才有診斷意義。

目前多采用放射免疫法(RIA)或AFP單克隆抗體酶免疫(EIA)快速測定法檢測血清AFP含量,正常人血清中可沒理微量,小于20μg/L水平。肝細胞癌增高者占70~90%。通常AFP濃度與腫瘤大小有相關,但個體差異較大,一般認為病理分化接近正常肝細胞或分化程度極低者AFP常較低或測不出。國外公認標準往往偏高,易于漏診。我國重視中等和低濃度AFP增高的動態觀察。臨床實踐中對AFP低濃度者常須結合影像診斷技術進行隨訪,有助于及早確立診斷。肝癌常發生在慢性活性肝病基礎上故須加以鑒別。慢性肝炎,肝炎后硬化有19.9%~44.6%患者AFP增高,濃度多在25~200μg/L之間,良性肝病活動常先有丙轉氨酶明顯升高,AFP呈相隨或同步關系,先高后低,一般在1~2月內隨病情好轉,轉氨酶下降,AFP隨之下降呈“一過性”。有時良好肝病活動AFP亦可呈反復波動、持續低濃度等動態變化,但必須警惕肝病活動的同時可能有早期癌存在。

AFP存在有一定的假陽性率及假陰性[1]。因此,對于AFP異常升高的患者,尚需結合流行病學及臨床影像相關檢查進一步確定診斷;對于常年患有慢性肝病的患者,血清AFP正常并不能排除肝癌,應結合臨床表現決定是否做進一步檢查[1]

⑵其他肝癌標志物的檢測:近年來現血清AFP陰性的PLC有增多趨勢,因此,開發更新、更特異、更敏感的標志物已成為緊迫的課題,尋找癌胚特性的同工酶及異質體;尋找特異亞組成成份為當前肝癌血清標志物研究的方向。近年來國內外報道對肝癌診斷具有較高價值的有:

①r-GT同工酶(GGTⅡ):應用聚丙烯酰胺梯度電泳分離法可顯示同工酶12條帶。Ⅰ´、Ⅱ、Ⅱ´帶是PLC的特異條帶,陽性率為79.7%,AFP陰性者此酶陽性率為72.7%。

②甲胎蛋白異質體(Fuc AFP):目前以扁豆凝集素(LCA)親和交叉免疫自顯影法測定AFP異質體診斷價值為高。有二種異質體即LCA非結合型(AFP-N-L)和結合型(AFP-R-L)。肝癌含AFP-N-L平均49.13±27.20%(0~100%),<75%為肝癌診斷標準,陽性率86.0%,隨病情惡化而降低。非癌肝病AFP-N-L為93.30±7.66%,假陽性率為1.6%。

③異常凝血酶原:肝臟合成凝血酶原無活性前體,經維生素K,r羧化為活性形式。肝癌時,肝癌細胞的微粒體內維生素K依賴性羧化體系功能障礙,羥化酶活力下降,導致谷氨酸羧化不全,從而形成異常凝血酶原。最近人們發現肝癌細胞自由具有合成和釋放異常凝血酶原的功能。國內用放射免疫自顯影法測定異常凝血酶原≥250μg/L,為標準,肝癌陽性率為69.4%,AFP低濃度和AFP陰性肝癌的陽性率分別為68.3%和65.5%,小肝癌符合率為62.2%,多數資料表明異常凝血酶原對PLC有較高的特異性性,各種非癌肝病、繼發性肝癌及良性肝腫瘤的假陽性極低,可能成為有價值的肝癌標志物。

④血清巖藻糖苷酶(AFu):AFu屬溶酶體酸性水解酶類,主要生理功能是參與巖糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代謝。AFu超過110Kat/L應考慮PLC,國內報道AFu診斷PLC的陽性率為81.2%,對AFP陰性肝癌和小肝癌陽性率分別為76.1%和70.8%,繼發性肝癌、良性肝占位病變均陰性,但肝硬化、慢性肝炎的假陽性較高。

⑤M2丙酮酸激酶(M2-PyK):丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解中的關鍵酶,有L,R,M1M2(k)型4種同工酶,胎肝及肝癌組織中主要是M2(K)可視為一種癌胚蛋白,ELIS夾心法可測到Pg級微量靈敏度高的癌標志。正常值為575.8±259.5ng/L肝癌者較正常高5倍,在小肝癌階段即明顯增高,分化愈差M2-PyK值得高愈明顯。陽性率5.2%,消化道腫瘤亦可升高,而肝炎、良性肝腫瘤不高。

⑥同工鐵蛋白(AIF):同工鐵蛋白在肝癌時由于肝癌細胞合成增多,釋放速度加快故對肝癌診斷有一定意義。正常人為16~210μg/L300μg/L為診斷界值,肝癌患者72.1%超過此值,假陽性為10.3%,AFP陰性或低濃度AFP肝癌陽性率66.6%,<5cm的小肝癌陽性率62.5%。

α-抗胰蛋白酶(AAT):人肝癌細胞具有合成分泌AAT的功能,當腫瘤合并細胞壞死和炎癥時升高,用免疫過氧化酶技術顯示肝癌時高于4000ng/L者占74.9%,良性肝病為3~10.9%,AFP陰性肝癌陽性率22.7%。

醛縮酶同工酶A(ALD-A):肝癌時ALD-A出現并增高>800ng/ml時有助診斷,AFP陰性肝癌陽性率為73.6%。

綜述上述肝癌標志物對PLC尤其是AFP陰性病例的診斷有輔助意義,但仍不能取代AFP在肝癌診斷中的地位。根據實踐經驗聯合檢測優于單檢測,血清AFP檢測聯合1~2茂肝癌標志物即可明顯提高PLC的陽性檢出率。臨床分析中尚應結合病史、影像診斷學組織學資料綜合判斷,才能得出準確結論。

2.6.4 影像學檢查

現代醫學影像學手段也為肝癌的診斷提供了很大幫助,為肝癌的定位、定性、定量、定期和制定治療方案提供了可靠的依據[1]

2.6.4.1 超聲

超聲屬非侵入性檢查,可顯示肝癌的大小、形態、部位,診斷符合率可達90%以上[1]。超聲造影技術的發展,大大提高了超聲檢查對肝臟腫瘤的診斷價值[1]

實時超聲顯像(us):超聲顯像以其顯示實質軟組織臟器病變的靈敏度高和對人體組織影響小兩大特點以及費用低廉而廣泛用于臨床,隨小肝癌逐漸增大超聲顯像顯示內部回聲由低回聲高回聲、混合回聲變化。直徑小于2cm的腫瘤常見低回聲結節型;2~3cm者顯示低回聲與周圍回聲頻率相同;3~5cm者多為周圍低回聲;而5cm以上者多為高回聲或混合回聲。隨腫瘤增大除上述多型性和多變性特點外,肝細胞癌尚具以下特征:①聲暈  (Halo)具有清晰的腫瘤包膜,結節中心呈比較均勻高回聲而鄰近包膜部位為一低回聲暗環為“聲暈”,系纖維包膜或解釋為腫瘤周圍血管。②結節中結節:在高回聲型腫瘤區內具有不同回聲的結節,提示肝細胞癌中生長的新瘤灶。超聲顯像在作肝癌定位外,并可顯示門脈主干及其分枝內有否癌栓形成,了解腫塊與大血管的解剖關系,有否癌腫播散及腹腔內淋巴結轉移,對術前確定治療方案,估計切除可能性及選擇肝動脈栓塞適應證和術后監測復發均有重要價值。

近年來,彩色多普勒血流成像已廣泛用于臨床,除顯示占位病變外尚可顯示測量進出腫瘤的血流,以鑒別占位病灶的血供情況,推測腫瘤性質。超聲導引穿刺活檢和瘤內局部注射已廣泛用于小肝癌的診斷和治療。采用高分辯率的術中超聲顯像可精確定位以提高手術切除率。

2.6.4.2 CT

CT是肝癌診斷的重要手段[1]。腹部增強CT掃描可清楚地顯示肝癌的大小、數目、形態、部位、邊界、腫瘤血供豐富程度及腫瘤與肝內重要結構的關系[1]。對于肝癌的明確診斷及與其他肝臟占位的鑒別診斷均有重要意義[1]。同時可確定肝癌的分期,對于指導治療及判斷預后有重要意義[1]。CT的精確度高于超聲,可提高診斷的準確性[1]

在各種影像檢查中,CT最能反映肝臟病理形態表現,如病灶大小、形態、部位、數目及有無病灶內出血壞死等。從病灶邊緣情況可了解其浸潤性,從門脈血管的癌栓和受侵犯情況可了解其侵犯性,CT被認為是補充超聲顯像估計病變范圍的首選非侵入性診斷方法。肝癌的CT表現,平掃表現:病灶一般為低密度,低于周圍肝實質密度,部分病灶周圍有一層更低密度的環影(暈圈征)。結節型邊緣較清楚,巨塊型和混合型邊緣多模糊和部分清楚。增強表現:靜脈注射碘造影劑后病灶和肝組織密度得到不到程度的提高,謂之增強。包括:①動態增強掃描;采用團注法動態掃描或螺旋CT快速掃描,早期(肝動脈期)病灶呈高密度增強,高于周圍正常肝組織時間10~30秒,隨后病灶密度迅速下降,接近正常肝組織為等密度,此期易遺漏;病灶密度繼續下降肝組織呈低密度灶,此期可持續數分鐘,動態掃描早期增強圖易于發現腫塊直徑小于1cm或1~2cm的衛星灶,亦有腲于小病灶的發現。②非動態掃描:普通掃描每次至少15秒以上,故病灶所處肝臟層面可能落在上述動態掃描的任何一期而呈不同密度,極大部分病灶落在低密度期,因此病灶較平掃時明顯降低。門脈系統及其他系統受侵犯的表現:PLC門靜脈系統癌栓形成率高,增強較長顯示未強化的癌栓與明顯強化的血液間差異大,表現條狀充盈缺損致門脈主干或分支血管不規則或不顯影像。少數病人有下腔靜脈癌栓形成。肝門侵犯可造成肝內膽管擴張,偶見腹膜后淋巴結腫大,腹水等。肺部轉移在胸部CT檢查時呈現異常,比X線胸處敏感。

近年來新的CT機器不斷更新,CT檢查技術的不斷改進,尤其是血管造影與CT結合技術如肝動脈內插管直接注射造影劑作CT增強的CTA(CT-Angiography)、於腸系膜上動脈或脾動脈注射造影劑于門靜脈期行CT斷層掃描(CTAP),以及血管造影時肝動脈內注入碘化油后間隔2~3周行CT平掃的Lipiodol-ct,(Lp-CT)等方法,對小肝癌特別是1cm以的微小肝癌的檢出率優于CT動態掃描。但上述多種方法中仍以CT平掃加增強列為常規,可疑病灶或微小肝癌選用CTA和CTAP為確診的最有效方法。

2.6.4.3 MRI

MRI能夠提高小肝癌檢出率,同時對肝癌與肝臟局灶性增生結節、肝腺瘤等的鑒別有較大幫助,可以作為CT檢查的重要補充[1]

肝癌時T1和T2馳豫時間延長,半數以上病例T1加權圖腫瘤表現為較周圍肝組織低信號強度或等信號強度,而在T1加權圖上均顯示高信號強度。PLCMRI的特性表現:①腫瘤的脂肪變性,T1馳豫時間短,T1加權圖產生等或高信號,T2加權圖示不均勻的高信號強度,病灶邊緣不清楚,而肝癌伴纖維化者T1馳豫時間長則產生低信號強度。②腫瘤包膜存在,T1加權圖表現為腫瘤周圍呈低信號強度環,T2加權圖顯示包膜不滿意。③腫瘤侵犯血管,MRI優點是不用注射造影劑即可顯示門靜脈肝靜脈分枝、血管的受壓推移,癌栓時T1加權圖為中等信號強度,T2加權圖呈高信號強度。④子結節在T2加權圖為較正常肝實質高的信號強度。

2.6.4.4 PET-CT

PET-CT可了解整體狀況和評估腫瘤轉移情況,更能全面地判斷腫瘤的分期及預后,但價格昂貴,一般不作為首選檢查[1]

2.6.4.5 PLC血管造造影

損傷性方法如超聲、CT、MRI已能發現很多小肝癌。但血管造影在肝癌的診斷中仍占一定地位,對 2觀以下的小肝癌造影術往往能更精確迅速地作出診斷。目前國內外仍沿用Seleinger經皮穿刺激股動脈插管法行肝血管造影,以扭曲型導管超選擇成功率最高,為診斷肝癌,了解肝動脈走向和解剖關系,導管插入肝總動脈或肝固有動脈即可達到目的,如疑血管變異可加選擇性腸系膜上動脈造影。如目的在于栓塞治療,導管應盡可能深入超選擇達接近腫瘤的供血動脈,減少對非腫瘤區血供影響。肝癌的血管造影表現有:①腫瘤血管和腫瘤染色,是小肝癌的特征性表現,動脈期顯示腫瘤血管增生紊亂,毛細血管期示腫瘤染色,小肝癌有時僅呈現腫瘤染色而無血管增生。治療后腫瘤血管減少或消失和腫瘤染色變化是判斷治療反應的重要指標。②較大腫瘤可顯示以下惡性特征如動脈位置拉直、扭曲和移位;腫瘤湖,動脈期造影劑積聚在腫瘤內排空延遲;腫瘤包繞動脈征,腫瘤生長浸潤使被包繞的動脈受壓不規則或例僵直;動靜脈瘺,即動脈期顯示門靜脈影;門靜脈癌栓形成,靜脈期見到門靜脈內有與其平行走向的條索狀“絨紋征”提示門靜脈已受腫瘤侵犯,有動靜脈瘺同時存在時此征可見于動脈期。血管造影對肝癌檢測力取決于病灶新生血管多少,多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易顯示。

數字減影血管造影(DSA)肝動脈造影

數字減影血管造影(DSA)肝動脈造影屬侵入性檢查,可較明確地顯示肝臟的小病灶及腫瘤血供情況,明確診斷后還可通過注射碘油來堵塞腫瘤的供養血管達到治療目的[1]。但肝動脈造影屬于有創檢查,其他檢查未能確診和準確評估病情時,才考慮采用[1]

近年來發展有數字減影血管造影(DSA),即利用電子計算機把圖像的視頻信號轉換成數字信號,再將相減后的數據信號放大轉移成視頻信號,重建模擬圖像輸出,顯示背景清晰,對比度增強的造影圖像。肝血管造影檢查意義不僅在診斷,鑒別診斷,在術前或治療前要用于估計病變范圍,特別是了解肝內播散的子結節情況;血管解剖變異和重要血管的解剖關系以及門靜脈浸潤可提供正確客觀的信息。對送煤手術切除可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。血管造影檢查不列入常規檢查項目,僅在上述非創傷性檢查不能滿意時方考慮應用。此外血管造影不僅起診斷作用,有些不宜手術的患者可在造影時立即進行化療栓塞或導入抗癌藥物或其他生物免疫制劑等。

2.6.4.6 放射性核素顯像

肝膽放射性核素顯像是采用γ照像或單光子發射計算機斷層儀(SPECT)近年來為提高顯像效果致力於,尋找特異性高、親和力強的放射性藥物,如放射性核素標記的特異性強的抗肝癌的單克隆抗體或有關的腫瘤標志物的放射免疫顯象診斷已始用于臨床,可有效的增加放射活性的癌/肝比;99mTc-PMT(99mTc-吡多醛五甲基色氨酸)為一理想肝膽顯像劑,肝膽通過時間短,肝癌、肝腺瘤內無膽管系統供膽汁排泄并與PMT有一定親和力故可在肝癌、肝腺瘤內濃聚停留較長時間,在延遲顯像(2~5小時)時肝癌和肝腺瘤組織中的99mTc-PMT仍滯留,而周圍肝實質細胞中已排空,使癌或腺瘤內的放射性遠高于正常肝組織而出現“熱區”。故臨床應用于肝癌的定性定位診斷;如用于AFP陰性肝癌的定性診斷;鑒別原發性和繼發性肝癌;肝外轉移灶的診斷和肝腺瘤的診斷。由于肝細胞癌陽性率僅60%左右,且受儀器分辯力影響,2cm以內的病變尚難顯示,故臨床應用尚不夠理想。

2.6.5 組織病理學診斷(肝穿刺病理)

組織病理學診斷(肝穿刺病理)有確定診斷的意義,目前多在CT或 B超引導下完成[1]。近年來在實時超聲或CT導引下活檢或細針穿刺行組織學或細胞學檢查,是目前獲得2cm直徑以下小肝癌確診的有效方法。但近邊緣的肝癌易引起肝癌破裂,此外,并有針道轉移的危險。

1.肝組織學檢查證實為PLC者。

2.肝外組織的組織學檢查證實為肝細胞癌。

2.6.6 臨床診斷

1.如無其他肝癌證據,AFP對流法陽性或放免法AFP>400ng/ml,持續四周以上,并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌者。

2.影像學檢查有明確肝內實質性占位病變,能排除肝血管瘤和轉移性肝癌,并具有下列條件之一者:

①AFP>20ng/ml。②典型的PLC影像學表現。②無黃疸而AKP或r-GT明顯增高。④遠處有明確的轉移性病灶或有血性腹水,或在腹水中找到癌細胞。⑤明確的乙型肝炎標志物陽性的肝硬化。

2.6.7 定性診斷

PLC的定性診斷需綜合分析病人的癥狀、體征及各種輔助檢查資料。

1.癥狀、體征同前。

2.輔助檢查。

①甲胎蛋白(AFP)實驗:對流電泳法陽性或放免法測定>400mg/ml;持續四周,并排除妊娠、活動性肝病及生殖腺胚胎源性腫瘤。

②其他標志檢查:堿性磷酸酶(A1(P)約有20%的肝癌病人增高。r-谷丙氨酰轉肽酶(r-GT)70%肝癌病人升高。5—核甘酸二脂酶同功酶V(5-NPDase-v),約有80%的病人此酶出現轉移性肝癌病人陽性率更高。α-抗胰蛋白酶(α-AT)約90%的肝癌病人增高。鐵蛋白酶,905肝癌病人含量增高。癌胚抗原(CEA)肝癌病人中70%增高。異常凝血酶原>300mg/ml。

③肝功能及乙型肝炎抗原抗體系統檢查,肝功能異常及乙肝標志物陽性提示有PLC的肝病基礎。

④各種影像檢查,提示肝內占位性病變。⑤腹腔鏡和肝穿刺檢查:腹腔鏡可直接顯示肝表面情況;肝穿刺活檢。

⑧其他檢查:淋巴結活檢、腹水找癌細胞等。

2.6.8 定位診斷

1.B超檢查,獲得肝臟及鄰近臟器切面影圖,可發現2—3cm以下的微小肝癌。

2.放射性核素肝臟顯像,病變的大小在2c2n以上才能呈現陽性結果。

3.CT及MRI:有利于肝癌的診斷。當肝癌直徑小于2cm或密度近似正常肝實質CT難以顯示。肝癌呈彌漫性,CT不易發現;區別原發性或繼發性肝癌有困難。經造影增強肝影后可顯示直徑在1~2cm的病灶。MRI具有叮的優點,能更清楚的顯示肝癌的轉移性病灶,可作不同方位的層面掃描。

4.選擇性肝動脈造影及數字減影造影,選擇性肝動脈造影(DSA),是一種靈敏的檢查方法,可顯示直徑在lcm以內的肝癌。

綜上所述,若AFP明顯升高,加上典型超導圖像可初步診斷PLC;對AFP陰性或低濃度者應適當選擇AFP以外的肝癌標志物,影象診斷亦有定性、定位診斷價值,CT檢查造影劑增強或動態增強掃描,有助于肝癌診斷。磁共振的特征性表現可助肝癌的診斷和鑒別診斷,放射免疫顯象診斷有較高特異性。微小肝癌的診斷和與某些小的良性病變的鑒別尚有待深入研究。

2.7 需要與PLC鑒別的疾病

PLC有時須與下列疾病相鑒別。

2.7.1 繼發性肝癌

繼發性肝癌(secondary liver cancer)肝臟血源豐富,其他癌腫可轉移至肝臟。我校病理解剖資料,繼發性肝癌為PLC的1.2倍,其中以繼發于胃癌的最多,其次為肺、結腸、胰等的癌腫。繼發性肝癌大多為多發性結節,臨床以原發癌表現為主,少數可僅有繼發性肝癌的征象如肝腫大、肝結節、肝區痛、黃疸等。除個別來源于胃、結腸、胰的繼發性肝癌病例外,血清AFP多呈陰性。

2.7.2 肝硬化、肝炎

PLC常發生在肝硬化基礎上,兩者鑒別常有困難。鑒別在于詳細病史、體格檢查聯系實驗室檢查。肝硬化病情發展較慢有反復,肝功能損害較顯著,血清AFP陽性多提示癌變。少數肝硬化、肝炎患者也可有血清AFP升高,但通常為“一過性”且往往伴有轉氨酶顯著升高,而肝癌則血清AFP持續上升,往往超過500ng/ml,此時與轉氨酶下降呈曲線分離現象。甲胎蛋白異質體LCA非結合型含量>75%提示非癌肝病。

2.7.3 肝膿腫

肝膿腫臨床表現發熱、肝區疼痛和壓痛明顯,反復多次超聲檢查常可發現膿腫的液性暗區。超聲導引下診斷性肝穿刺,有助于確診。

2.7.4 其他肝臟良性腫瘤或病變

血管瘤肝囊腫肝包蟲病、膽嚇癌、膽管癌、結腸肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后腫瘤等易與PLC相混淆。除甲胎蛋白多為陰性可助區別外,病史、臨床表現不同,特別超聲、CT MRI等影像學檢查、胃腸道X線檢查等均可作出鑒別診斷。目前與小肝癌相混淆的肝臟良性病變如腺瘤樣增生、肝硬化再生結節、局灶性結節性增生等鑒別尚有一定困難,定期隨訪必要時作實時超聲引導下穿刺活檢可助診斷。不能排除惡性腫瘤時為不失早期根治機會必要時亦可考慮剖腹探查。

2.8 PLC的治療方案

肝癌治療總的原則是早期發現和早期診斷[1]。早期治療是改善肝癌預后的最主要因素。常見的治療方法有外科手術切除及局部治療(如經導管肝動脈化療栓塞治療、局部消融治療和外科減瘤術)等[1]。早期肝癌應盡量采取手術切除。對不能切除的大肝癌亦可采用多模式的綜合治療。全身化療臨床不常應用[1]。近年有分子靶向藥物治療PLC[1]

2.8.1 手術治療

外科治療仍是目前公認的肝癌唯一可能根治的手段,可以顯著延長患者的生存期,多模式的綜合治療和多學科團隊聯合診療能明顯改善患者的預后[1]

早期切除是提高生存率的關鍵,腫瘤越小,五年生存率越高。手術適應證為:①診斷明確,估計病變局限于一葉或半肝者;②無明顯黃疸、腹水或遠處轉移者;③肝功能代償尚好,凝血酶時間不低于50%者;④心、肝、腎功能耐受者。在肝功能正常者肝切除量不超過70%;中度肝硬化者不超過50%,或僅能作左半肝切除;嚴重肝硬化者不能作肝葉切除。手術和病理證實約80%以上肝癌合并肝硬化,公認以局部切除代替規則性肝葉切除無期效果相同,而術后肝功能紊亂減輕,手術死亡率亦降低。由于根治切除仍有相當高的復發率,故術后宜定期復查AFP及超聲顯象以監察復發。

由于根治切除術后隨訪密切,故常檢測到“亞臨床期”復發的小肝癌,乃以再手術為首選,第二次手術后五年生存率仍可達38.7%。肝移植術雖不失為治療肝癌的一種方法,國外報道較多,但在治療肝癌中的地位長期未得到證實,術后長期免疫抑制劑的應用,病人常死于復發。對發展中國家而方,由于供體來源及費問題近年仍難以推廣。

2.8.2 姑息性外科治療

適于較大腫瘤或散在分布或靠近大血管區,或合并肝硬化限制而無法切除者,方法有肝動脈結扎和(或)肝動脈插管化療、冷凍、激光治療微波治療,術中肝動脈栓塞治療或無水酒精瘤內注射等,有時可使腫瘤縮小,血清AFP下降,為二步切除提供機會。

2.8.3 多模式的綜合治療

多模式的綜合治療是近年對中期大肝癌積極有效的治療方法,有時使不能切除的大肝癌轉變為可切除的較小肝癌。其方法有多種,一般多以肝動脈結扎加肝動脈插管化療的二聯方式為基礎,加外放射治療為叁聯,如合并免疫治療四聯。以叁聯以上效果最佳。經多模式綜合治療患者腫瘤縮小率達31%,因腫瘤明顯縮小,獲二步切除,二步切除率達38.1%。上海醫科大學肝癌研究所亦曾研究超分割放療及導向治療,超分割外放射和肝動脈插管化療聯合治療的方法是:第一周肝動脈導管內化療順氯氨鉑(CDDP)每日20mg,連續3天。第二周肝腫瘤區局部外放射上、下午各2.5Gy(250rads),連續3天;二周為一療程,如此隔周交替可重復3~4個療程。導向治療,以131I-抗肝癌鐵蛋白抗體或抗肝癌單克隆抗體或131I-lipiodol肝動脈導管內注射,每隔1~2月一次,治療間期動脈內化CDDP 20mg每日一次,連續3~5天。若上述治療同時加免疫治療如干擾素香菇多糖、白介素-2等則更佳。

2.8.4 肝動脈栓塞化療(TAE)

經導管肝動脈化療栓塞(transeatheter arterial  chemoembolization,TACE) TACE包括肝動脈栓塞(transcatheter arterial embolization,TAE)和肝動脈灌注化療(hepatic  arterial infution,HAI),主要適用于以肝右葉為主或多發病灶或術后復發而無法再手術切除的肝癌[1]。該手段方法簡便,療效確切,半數以上患者經治療后腫瘤縮小,部分病例甚至可能重新獲得手術切除的機會而被“二步切除”[1]

肝動脈栓塞化療(TAE)是80年代發展的一種非手術的腫瘤治療方法,對肝癌有很好療效,甚至被推薦為非手術療法中的首選方案。多采用碘化油(lipiodol)混合化療法藥或131I或125I-lipiodol、或90釔微球栓塞腫瘤遠端血供,再用明膠海棉栓塞腫瘤近端肝動脈,使之難以建立側支循環,致使腫瘤病灶缺血壞死。化療藥常用CDDP80~,加100mg5Fu 1000mg絲裂霉素10mg〔或阿霉素(ADM)40~60mg〕,先行動脈內灌注,再混合絲裂霉素(MMC)10mg于超聲乳化的Lipiodol內行遠端肝動脈栓塞。肝動脈栓塞化療應反復多次治療,效果較好。根據我院放射科資料,345例不能手術切除的較大肝癌,單純肝動脈灌注化療一年生存率僅為11.1%,合并肝動脈栓塞治療一年生存率提高到65.2%,隨訪生存最長52月,30例腫瘤縮小獲手術切除機會。對肝功能嚴重失代償者此法屬禁忌,門脈主干癌栓阻塞者亦不相宜。

目前常用單藥方案為多柔比星(ADM),具體用藥方法為[1]

藥物

用藥劑量

用藥方法

多柔比星(ADM)

50mg/m2

IA

超液化碘油

10~15ml

IA

目前一些新藥對于PLC的治療也發揮了一定作用,例如:吉西他濱、α-干擾素等,但療效并不理想,效率低,生存時間改善不明顯[1]表柔比星(EPI)可代替多柔比星(ADM)應用于TACE當中,與10-羥基喜樹堿(HCPT)、氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等聯合應用,以增強療效[1]。常見的TACE聯合方案有EPI/ADM+HCPT+5-Fu,EPI/ADM+DDP+5- Fu,EPI/ADM+MMC+5-Fu等[1]

2.8.5 抗病毒治療

乙肝病毒感染是我國原發性肝癌的主要病因,高病毒載量是 原發性肝癌發生、發展及預后的重要影響因素[1]。各種抗腫瘤的治療手段均有激活乙肝病毒的潛在可能性,影響抗腫瘤治療的實施和效果,故抗病毒治療是乙肝相關性肝癌的最基本的病因治療[1]。目前應用于慢性乙型肝炎病毒性肝癌的抗病毒治療的藥物主要有核酸類似物NA)與聚乙二醇干擾素(PEG-INF-α)兩類[1]。 NA通過抑制病毒而發揮作用,但易發生耐藥;PEG-INF-α具有抗病毒與免疫調節的雙重作用機制[1]。原發性肝癌患者如檢查發現HBV復制活躍,必須及時地積極地抗病毒治療[1]

2.8.6 無水酒精瘤內注射

超聲導下經皮肝穿于腫瘤內注入無水酒精治療肝癌。以腫瘤直徑≤3cm,結節數在3個以內者伴有肝硬化而不能手術的肝癌為首選。對小肝癌有可能治愈。≥5cm效果差。

2.8.7 放射治療

由于放射源、放射設備和技術的進步,各種影像學檢查的準確定位使放射治療在肝癌治療中地位有所提高,療效亦有所改善。放射治療適于腫瘤仍局限的不能切除肝癌,通常如能耐受較大劑量,其療效也較好,外放射治療經歷全肝放射、局部放射、全肝移動條放射、局部超分割放射、立體放射總量超過近有用質子作肝癌放射治療者。有報道放射總量超過40Gy(4000rads容氣量)合并理氣健脾中藥使一年生存率達72.7%,五年生存率達10%,與手術、化療綜合治療可起殺滅殘癌之作用,化療亦可輔助放療起增敏作用。肝動脈內注射Y-90微球、131I-碘化油、或同位素標記的單克隆抗體等可起內放射治療作用。

2.8.8 靶向治療

應用特異性抗體和單克隆抗體或親腫瘤的化學藥物為載體,標記核素或與化療藥物或免疫毒素交聯進行特異性導向治療,是有希望的療法之一。臨床已采用的抗體有抗人肝癌蛋白抗體、抗人肝癌單克隆抗體、抗甲胎蛋白單克隆抗體等。“彈頭”除131I125I外已試用90Y,此外毒蛋白和化療藥物與抗體的交聯人源單抗或基因工程抗體等正在研究中。

肝癌復雜的分子發病機制提示其可能存在著多個潛在的治療靶點[1]。近年一些分子靶向新藥在治療肝癌的研究和臨床應用方面已經取得了一定的進展,例如表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,抗腫瘤血管生成制劑(貝伐珠單抗,bevacizumab)及多激酶抑制劑(索拉非尼,sorafenib)[1]。其中索拉非尼通過國內外的臨床試驗結果表明,其可延長患者生存時間達2~3個月,延緩疾病發展時間為73%,但該藥物價格較為昂貴,同時可能會伴有腹瀉、皮疹、高血壓、手足綜合征等較嚴重的不良反應[1]

2.8.9 化療

對肝癌較為有效的藥物以CDD[P為首選,常用的還有5Fu、阿霉素(ADM)及其衍生物、絲裂霉素、VP16和氨甲喋呤等。一般認為單個藥物靜脈給藥療效較差。采用肝動脈給藥和(或)栓塞,以及配合內、外放射治療應用較多,效果較明顯。對某些中晚期肝癌無手術指征,且門靜脈主干癌栓阻塞不宜肝動脈介入治療者和某些姑息性手術后患者可采用聯合或序貫化療,常用聯合方案為順氯氨鉑20mg+5Fu750mg~100mg靜脈滴注共5天,每月一次,3~4次為一療程。阿霉素40~60mg第一天,繼以5Fu500mg~750mg靜脈滴注連續5天,每月一次連續3~4次為一療程,上述方案效果評價不一。

2.8.10 生物治療

生物治療不僅起配合手術、化療、放療以減輕對免疫的抑制,消滅殘余腫瘤細胞的作用。近年來,由于基因重組技術的發展,使獲得大量免疫活性因子細胞因子成為可能。應用重組淋巴因子和細胞因子等生物反應調節因子(BRM)對腫瘤生物治療已引起醫學界普遍關注,已被認為是第四種抗腫瘤治療,目前臨床已普遍應用α和γ干擾素(IFN)進行治療,天然和重組IL-2,TNF業已問世,此外,淋巴因子激活的殺傷細胞-LAK細胞腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)等已開始試用。所用各種生物治療劑的療效仍有待更多的實踐和總結。基因治療為肝癌的生物治療提供了新的前景。

2.8.11 中草藥

中草藥扶正抗癌適用于晚期肝癌患者和肝功能嚴重失代償無法耐受其他治療者,可起改善機體全身狀況,延長生命的作用,亦可配合手術、放療和化療以減少不良反應,提高療效。

綜上所述,早期肝癌宜遲早手術切除,不能切除者首選肝動脈栓塞化療。無水酒精瘤內注射適用于肝功能欠佳不宜手術的小肝癌,有可能起根治效果;中期大肝癌宜采用肝動脈插管結扎為主的多模式治療或肝動脈栓塞化療以處殺傷腫瘤細胞減少腫瘤負荷,待腫瘤縮小后爭取二步或序貫手術切除。晚期肝癌以中草藥為主的中西綜合治療可望改善癥狀延長生存期。導向治療已取得初步成功,基因治療已前景在望。

2.8.12 并發癥的治療

并發癥須積極處理,如食管或胃底豁脈島張板裂出血、腹水、肝功能衰竭、肝性昏迷、癌結節破裂等,均應予以內外科綜合治療。

2.9 肝癌患者的護理

1.避免用手重壓肝臟,防止肝臟破裂而引起肝臟大量出血。

2.適量食入蛋白質,過多食入會誘發肝昏迷

3.肝癌后期要勤翻動病人,防止褥瘡產生,誘發感染。

4.盡量勿過早、過量使用止痛劑,以防加重肝臟損傷。

5.保持病人心態平靜,力爭做到勿急、勿躁、勿怒。

6.晚期肝癌禁食粗纖維食物,如芹菜等,防止刺破曲張的食管靜脈而引起吐血嘔血

2.10 PLC的預防

積極防治毒性肝炎,對降低肝癌發病率有重要意義。乙肝病毒滅活疫苗預防注射不僅起防治肝炎效果,對肝癌預防必將起一定作用。預防糧食霉變、改進飲水水質亦是預防肝癌的重要措施。

在肝癌的預防尚未完善之際,肝癌的早期發現、早期診斷、早期治療在腫瘤不上被稱之為“二級預防”。我國自70年代應用甲胎蛋白進行肝癌普查以來,PLC的診斷進入了亞臨床水平,早期肝癌比例不斷增高,五年生存率亦明顯提高。80年代以來對高危人群(肝炎史、HBsAg陽性、40歲以上)普查的檢出率約501/10萬,是自然人群普查檢出率的34.4倍,其中1/3是早期肝癌。以高敏感的甲胎蛋白檢測方法每年1~2次佐以超聲顯像是發現早期肝癌的基本方法。二者聯合檢出率可達97.9%,不僅可彌AFP陰性患者漏檢的不足,對低濃度AFP肝癌的及時確衣亦有重要價值。對肝癌普查存在著“耗費與效益”的矛盾,亦有人認為普查的早期發現實質上是診斷治療上的“領先時間”(leading time)。但在目前肝癌病因預防尚未取得成效之前,普查所贏得的“領先時間”對于檢出的患者的長期生存的病例日益增多有重要價值。必須強調的是對早期發現的小肝癌應盡可能積極地采取手術切除的辦法以期達到根治目的。小肝癌根治切除后五年生存率達70%左右,而非手術治療多在二年內死亡。上海醫科大學中山醫院資料至今根治除后生存5年以上212例,其中絕大多數是普查發現的早期肝癌,故普查不僅提高早期診斷早期治療的水平,也帶動了早期肝癌發生發展的基礎醫學研究。肝癌近年來治療有長足的進步。上海醫科大學肝癌研究所報道亞臨床肝癌根治切除后5年生存率高達72.9%,直徑<2cm的肝癌手術切除后5年生存率高達86.4%。本病治療效果的關鍵在于早期診斷。以“改水、防霉、防肝炎”為主要預防措施。

1.乙肝疫苗相當于肝癌疫苗:乙型肝炎疫苗的研制成功和用于臨床,卻部分地起到了代替肝癌疫苗的作用,這是因為肝癌的發生與乙肝的關系太密切了。乙型肝炎病毒與肝癌的相關性高達80%,乙肝病毒僅次于煙草,是人類已知的第二種致癌因素。可見廣泛乙肝疫苗接種,也同樣是預防肝癌的重要措施。

2.控制丙型肝炎:流行病學調查顯示,丙型肝炎病毒可能是發達國家肝癌的主要病因。嚴格控制輸血源,盡量減少輸血或應用血制品是減少丙型肝炎、控制肝癌發生的另一有效措施。

3.防止食物霉變:已知黃曲霉素是超劇毒物質,其致癌作用比亞硝胺類大75倍。它可誘發所有的動物發生肝癌,盡管誘發人類肝癌的問題尚無定論,學者們仍認為它是肝癌發生的啟動因素之一,所以,要保管好各種食物不發生霉變,疑有霉變食品,即不再攝入。

4.其他:飲水污染、藥物中毒、吸煙、亞硝胺、微量元素缺乏以及遺傳等,都有協同致癌作用,所以采取保護措施、講究衛生、改善營養、增強免疫功能,杜絕濫用藥物和摒棄不良習慣等綜合措施,會有效地防止肝癌的發生。

2.11 PLC的療效評價標準

PLC的療效評價標準有以下三種。

1.以腫瘤的體積的變化作為衡量療效的標準其規定如下。

(1)完全緩解:可見腫瘤消失并持續一月以上。

(2)部分緩解:腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積縮小50%以上并持續一月以上。

(3)穩定:腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積縮小不足50%,增大不超過25%并持續一個月以上。

(4)惡化:腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積增大不超過25%。

2.以甲胎蛋白的含量變化作為衡量療效的標準。術后AFP降至正常為手術屬根治的依據。

3.以治療后生存期為衡量療效的標準。治療后病人生存期的長短反映了治療的最終效果,所以是最有價值的療效標準。

2.12 PLC的預后

腫瘤大小,治療方法與腫瘤的生物學特性是影響預后的重要因素,根據我們的材料獲根治性切除者五年生存率達53.0%,其中多為小肝癌或大肝癌縮小后切除者,姑息性切除僅12.5%,藥物治療少見生存5年以上者。早期肝癌體積小,包膜完整、瘤栓少見或無、腫瘤分化好,遠處轉移少,機體免疫狀態較好,這些均是進行手術根治的有利條件。中晚期肝癌雖經多種治療綜合措施,根治機會少,易有遠處轉移預后較差。

3 中醫·PLC

肝癌(liver cancer[2][3])是指發生于肝臟的癌病[3][4]

3.1 古人論述

中醫無肝癌這一病名。根據肝癌具有右上腹腫塊這上癥狀,部分醫家認為《內經》記載的“月巴氣”,“在右脅下,若覆杯”,如“伏梁”,“在心下,上下行,時唾血”;《難經》所說的“息賁”,“在右脅下覆大如杯”;《諸病源候論》所說的“肝積”等病癥中可能包含了本病。

3.2 中醫治療PLC近現代研究

現代中醫治療本病最早的個案報道始于5O年代末。由于本病涉及面廣,危害性大,很早就受到重視70年代,上海市肝癌協作組對全國11個地區21個醫療單位的原發肝癌3254例進行了臨床分析,并對各種治療作了全面評價。其中以中藥為主進行治療的占28.7%,加上中藥與化療合并治療者共達66.5%,并且對全部Ⅱ期病人作了分析,發現中醫藥治療的近期療效優于化療。化療合并中藥應用,亦能提高療效。在肝硬化型病人中,中醫藥治法在其他各法中較為突出。進人80年代,中醫藥治療本病的工作有了迅速發展。其間共發表了論文200余篇,其中個案報道近60篇。中西醫結合治療本病的報道10余篇,治療病例達千余例;單純中醫藥治療論文130余篇,治療病例達4000余例。曾將中醫藥治療與化療作對照,無論在副作用、生存質量、生存率等方面均以中醫藥治法為優。因此,對于失去手術機會的病人用中醫藥治療顯得更為重要。在農村,限于經濟能力、技術力量、醫療設備等條件,中醫藥更成為主要治療手段。在擴大臨床觀察的同時,一些醫者用傳統的中醫理論對本病癥治作了不少探討,并在用中醫藥預防肝癌方面也進行了探索。在診斷方面,不少醫者研究了傳統中醫診斷方法,如舌診脈診耳穴在肝癌診斷中的意義,還運用中醫學原理探討了肝癌病人的死亡節律,研究了中醫辨證分型與客觀指標之間的關系。在實驗研究方面,通過對多種中藥及方劑在動物實驗中的治癌作用,從各個角度揭示了中醫方藥的治療機理。所有這些工作,對促進用中醫藥治愈PLC起了良好的作用。為了加強這方面的工作,衛生部藥政司于1990年公布了“新藥(中藥)治療PLC臨床研究指導原則,對診斷標準、辨證分型、臨床分期、療效標準作了規定。這個原則,對中醫治療肝癌和研究工作,起了很好的指導作用。

3.3 PLC的中醫病因病機

建國以來,各地對PLC的病因病機進行了廣泛的討論,歸納起來有如下幾個方面:

3.3.1 氣滯血瘀

七情所傷肝氣郁結,或感受外邪,阻滯氣機,致氣滯不暢,日久導致血行不暢,進而形成血瘀瘀血內積于肝,成為肝之積癥。

3.3.2 濕熱蘊毒

飲食不節,損傷脾胃;或七情所傷,肝郁氣滯,橫逆犯脾,脾虛生濕;或外感濕熱之邪,濕停郁而化熱,濕熱蘊毒,停滯于肝臟,而成肝之積癥。

3.3.3 肝腎陰虛

肝病日久,肝郁化火傷陰;或濕熱內蘊,灼傷陰津,致肝陰虧虛,久而傷及腎陰,遂成肝腎陰虛臟腑失和,氣血運行不暢,痰濁內生,積聚于肝臟,而成肝積。

3.3.4 脾虛濕困

素體脾虛,或久病損傷脾氣,脾虛則生濕,濕困于脾,運化失司,氣血津液運行不暢,停滯于肝,而成肝積之癥。

此外,尚有肝氣郁結,肝郁脾虛肝膽濕熱,肝胃陰虛等病因病機。

3.4 療效標準

治后生存期(治后生存率),是作為療效評定的主要標準。所謂治后生存期,是指從治療日開始,至死亡或末次診治日期為止。

癌灶客觀療效評定標準:

治愈:B超或CT隨訪中,癌灶消失,并持續1年以上。

顯效:B超或CT隨訪中,癌灶縮小在50%以上,并持續3個月以上。

有效:Ⅰ級:B超或CT隨訪中,癌灶縮小10%以上、50%以下,并持續6個月以上。Ⅱ級:B超或CT隨訪中,癌灶穩定或縮小10%以下,并持續6個月及6個月以上。

無效:癌灶擴大,生存期中,Ⅰ期不滿2年,Ⅱ期不滿1年,Ⅲ期不滿2個月。

3.5 PLC的中醫辨證治療

1.氣滯血瘀

2.濕熱蘊毒

3.肝腎陰虛

4.脾虛濕因

目前,各地分型尚不統一,以上四型較多,此外還有肝郁脾虛,肝胃陰虛等癥型。病人在臨床上的表現,多為兩個或更多型的綜合。

3.5.1 氣滯血瘀

肝癌·氣滯血瘀證(liver cancer with syndrome of qi stagnation and blood stasis[3])是指肝氣郁結,氣滯血瘀,以脅下痞塊巨大,脅痛引背,拒按,入夜更甚,脘腹脹滿,食欲不振,大便溏結不調,倦怠乏力,舌紫暗有瘀點、瘀斑,脈沉細或弦澀等為常見癥的肝癌證候[5]

3.5.1.1 癥狀

脅痛如錐刺,痛牽腰背,固定不移,入夜痛劇,納差,惡心,脘腹脹悶,脅下痞硬呃逆噯氣,或伴腹水,大便不實,乏力。舌苔淡白,質紫暗,舌邊尤甚,呈紫斑狀,脈弦澀。

3.5.1.2 方藥治療

治法:活血化瘀行氣消積。

處方柴胡黃芩白芍郁金桃仁、?蟲、白術大黃、由叁七(先煎)各10克,莪術15克,半枝蓮鱉甲(先煎)各3O克。

加減:有尿赤便秘等熱象加七葉一枝花白花蛇舌草龍葵;伴苔膩、脈弦滑或濡,胸悶惡心等加制半夏茯苓、菌陳。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

常用成方血府逐瘀湯、大黃?蟲丸、云南白藥

3.5.2 濕熱蘊毒

肝癌·濕熱蘊毒證(liver cancer with syndrome of damp-heat and amassing poison[3])是指濕熱蘊積成毒,以心煩易怒,身黃目黃口干口苦,食少,腹脹滿,脅肋刺痛,溲赤便干,舌紫暗,苔黃膩,脈弦滑或滑數等為常見癥的肝癌證候[5]

3.5.2.1 癥狀

兩脅痞硬,刺痛不移,發熱汗出,心煩易怒,口干口苦,身目黃染,惡心少食,便結溺赤。舌苔黃膩,舌質紅而紫暗,脈弦數稍滑。

3.5.2.2 方藥治療

治法:解毒瀉火,清利肝膽。

處方:菌陳、山梔、黃芩、苦參、郁金、莪術各9克,半枝蓮、白花蛇舌草、七葉一枝花各30克。

加減:肝區隱痛頭昏目干加當歸、白芍、川芎;腹水加車前子澤瀉腹水草

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

常用成方:菌陳蒿湯、牛黃醒消丸

3.5.3 肝腎陰虛

肝癌·肝腎陰虛證(liver cancer with syndrome of yin deficiency of liver and kidney[3])是指肝腎陰虛,虛熱內生,以脅肋隱痛,綿綿不休,腹滿脹大,青筋暴露,兼五心煩熱,低熱盜汗,納少消瘦,頭暈目眩,嘔血便血,大便干結,舌紅,少苔,脈細數等為常見癥的肝癌證候[5]

3.5.3.1 癥狀

脅肋隱痛,低熱盛汗,棱酸腿軟,頭暈目眩,形體羸瘦,或腹脹如鼓,青筋暴露,五心煩熱,人夜尤甚,皮膚鞏膜黃染,溲赤,或嘔血便血。舌紅少苔,脈細數無力。

3.5.3.2 方藥治療

治法:滋養肝腎,化瘀消癥。

處方:生地、鱉甲(先煎)各20克,女貞子旱蓮草、白芍、丹皮山萸肉丹參各15克,西洋參(另燉)10克,半枝蓮、七葉一枝花各30克。

加減:腹脹加川樸大腹皮;有出血傾向,加重西洋參,再加仙鶴草、生藕汁。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

常用成方:滋水清肝飲二至丸

3.5.4 脾虛濕困

肝癌·脾虛濕困證(liver cancer with syndrome of damp retention due to spleen deficiency[3])是指脾氣虛弱,水濕內停,以上腹結塊,按之疼痛,腹大脹滿,如囊裹水,身重納呆神疲乏力,大便溏薄,小便短少,肢酸足腫,舌淡胖,苔白膩,脈弦滑或濡等為常見癥的肝癌證候[5]

3.5.4.1 癥狀

消瘦乏力,納呆腹脹,便溏肢浮,神疲體倦,少氣懶言。舌淡,苔白膩,脈滑細或濡。

3.5.4.2 方藥治療

治法:健脾益氣,除濕消脹。

處方:黨參20克,白術、云茯苓、山楂各15克,陳皮5克,法半10克,丹參18克,苡仁徐長卿、白花蛇舌草、七葉一枝花各30克。

加減:發熱伴大汗白虎湯加減;便閉腹脹用承氣湯加減;肝區痛加川楝子延胡,或白芍、甘草

用法:每日1劑,水煎,分2次。

常用成方:香砂六君子湯補中益氣湯四君子湯

療效:根據上述四型進行辨證論治的報道統計有10篇,累計治療患者1420例,存活3~6個月172例,占12.1%;存活6個月~1年142例,占10%,存活1~2年211例,占14.7%;存活2~3年104例,占7.3%;存活3~5年115例;占8%;存活5年以上43例,占3%。

另有醫者統計917例,治愈186例,顯效247例,有效109例。

3.5.5 肝陰虛

肝癌·肝陰虛證(liver cancer with syndrome of liver yin deficiency[3])是指肝陰不足,肝不藏血,以脅肋疼痛,五心煩熱,頭暈目眩,食少腹脹大,青筋暴露,甚則嘔血、便血、皮下出血,舌紅,少苔,脈細數等為常見癥的肝癌證候[5]

3.5.6 肝氣郁結

肝癌·肝氣郁結證(liver cancer with syndrome of liver qi depression[3])是指肝氣郁結,氣機不暢,以右脅部脹痛,胸悶不舒,情志抑郁,喜嘆息,納呆食少,時有腹瀉,婦女乳房脹痛,月經不調,苔白,脈弦等為常見癥的肝癌證候[5]

3.6 治療PLC的專方

3.6.1 楝邪金湯

組成:八月札15克,川楝子9克,大腹皮15克,桔皮12克,桔葉12克,枳殼9克,木香9克,佛手片6克,郁金12克,萊菔子12克。

加減:濕熱內蘊加蒲公英垂盆草白花蛇苦草、由基黃、茵陳、山梔、黃芩、黃連石上柏大青葉板藍根石見穿龍膽草;濕重用茯苓、土茯苓豬苓、澤瀉、冬瓜皮子、車前子草;陰虛加生地、旱蓮草、女貞子、天冬麥冬石斛沙參、白芍、龜版、鱉甲;血熱白茅根、生地榆、仙鶴草、白芍、當歸、丹皮、丹參、赤芍、制軍;脾虛加黨參、白術、黃芪、苡仁、扁豆、茯苓、皮尾參。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:共治療22例(Ⅰ期1例,Ⅱ期14例,Ⅱ期7例),并與22例(各期例數均同中藥組)化療組對照,中藥組1年生存3例,2年生存3例;化療組1年生存1例,2年生存者無。Ⅱ期病人中位生存期中藥組為6.75個月;化療組為3個月。中藥組優于化療組。

3.6.2 肝益煎湯

組成:夏枯草15克礦海藻15克,海帶15克,鐵樹葉15克,白花蛇舌草30克,漏蘆12克,赤芍9克,桃仁9克,八月札15克,郁金12克,川楝子9克,生香附9克,木香9克,白芍12克,黨參15克,白術12克,苡仁30克,茵陳15克,車前子15克,丹參15克,當歸12克,炙山甲12克,炙鱉甲12克,甘草6克,叁棱12克,莪術12克,留行子9克。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:治療Ⅱ期PLC40例,3個月生存26例,占65%,半年生存20例,占50%,1年生存13例,占32%,2年生存7例,占17%。

3.6.3 復肝方

組成:黃芪15克,黨參15克,白術9克,云苓9克,柴胡9克,穿山甲9克,桃紅9克,丹參9克,蘇木9克,蚤休30克,牡蠣30克,鼠婦12克。

加減:氣滯血瘀加地鱉蟲、莪術、叁七、香附;肝郁脾虛加郁金、淮山藥、陳皮、麥芽;肝膽濕熱加茵陳、蒲公英、黃芩、木通陰虛內熱加丹皮、地骨皮、麥冬、鱉甲。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:治療60例中晚期PLC,臨床分期,單純型Ⅱ期32例,Ⅲ期5例;硬化型Ⅱ期16例,Ⅲ期3例。炎癥型Ⅱ期1例,Ⅲ期3例;治后存活半年以上26例,1~2年12例,2年以上4例。

3.6.4 蓮花片

組成:半枝蓮、七葉一枝花、山慈姑蜈蚣、莪術、田七牛黃

用法:制成片劑口服,每日3次,每次6片,連服5天,停藥2天,2個月為一療程。療程之間休息1~2周。

療效:治療22例,其中肝熱血瘀型13例,肝盛脾虛型6例,肝腎陰虛型3例,治后全部病例均生存1年以上。治后腫瘤縮小7例,穩定6例,增大9例。

3.6.5 白術馬蘭湯

組成:太子參12克,珠兒參12克,炒白術12克,茯苓30克,丹皮12克,銀花30克,巖柏30克,馬蘭根30克,牡蠣30克,夏枯草12克,炙山甲12克,炙鱉甲12克,玫瑰花9克,綠萼梅9克,天龍3條,地龍12克,八月札15克,生南星15克。

用法:每日1劑,水煎,分4次飯后服

療效:治療123例晚期肝癌,存活1年以上40例,生存率為32.5%。

3.6.6 理氣消癥湯

組成:八月札15克,金鈴子9克,丹參12克,漏蘆15克,白花蛇舌草30克,紅藤15克,生牡蠣30克,半枝蓮30克。

加減:肝氣郁滯加柴胡、當歸、白芍、香附、郁金、枳實、山楂、雞內金;氣滯血瘀加柴胡、當歸、赤芍、莪術、叁棱、桃仁、地鱉蟲、延胡索干蟾皮、郁金、石見穿、鱉甲、大黃;脾虛濕阻加黨參、白術、茯苓、苡仁、陳皮、半夏、大腹皮、石打穿、龍蔞、木香、了哥王補骨脂、車前子等;肝腎陰虛加北沙參、天冬、生地、龜版、生鱉甲、郁金、赤芍、丹皮;肝膽濕熱加茵陳、生山梔、巖桕、郁金、赤芍、苡仁、黃芩、金錢草、大黃。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:治療102例,其中Ⅲ期86例,Ⅱ期16例,存活1年以上31例,占30.3%,2年以上14例,占13.7%,3年以上6例,占5.9%,5年以上5例,占4.9%,1例存活13年。Ⅱ期治后1年存活率為50%,Ⅲ期為26.7%。臨床治愈2例,顯效13例,有效37例,總有效率為51%。

3.6.7 菌陳車前湯

組成:茵陳、車前子(包)、海藻、海帶、牡蠣、白花蛇舌草、鐵樹葉、延胡索各3O克,漏蘆、郁金、丹參、黃芪、黨參、南北沙參、石斛各15克,當歸、赤白芍、夏枯草、甘草各12克,川楝子9克。

加減:黃疸加山梔、平地木田基黃;腹水加車前草、茯苓、豬芩,胸水加桑白皮葶藶子蜀羊泉、龍癸;發熱加生石膏、銀花、大青葉;嘔血便血加仙鶴草、白芨藕節炭、地榆炭、側柏炭、貫眾炭、槐花炭神昏譫語加鮮生地、石菖蒲、牛黃清心片、醒腦凈注射液等。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:治療Ⅲ期PLC73例,治后生存1個月25例,占34.25%,2個月6例,占8.22%,6個月2例,占2.74%,1年以上1例,占1.37%,平均生存期為34.01天,中位生存數為19天。

3.6.8 枳樸六君湯

組成:黨參、茯苓、丹參各30克,白術15克,陳皮、半夏、枳殼、厚樸烏蛇、土鱉各10克,蜈蚣2條,甘草6克。

加減:腫塊疼痛劇烈加全蝎、粟殼,同時用蟾酥冰片各1O克,麝香3克,60%酒精浸泡48小時后外搽局部;出現腹水加牛膝、大腹皮、豬苓;便秘加大黃、桃仁。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:治療中晚期肝癌25例,生存期5個月1例,5個月~1年10例,1年~2年7例,5年半1例,6年1例,10年1例。

3.6.9 普陀膏(外用)

組成:血竭、地龍、無名異、全蝎、蜈蚣、水紅花子僵蠶木鱉子大楓子、土元、虻蟲、冰片等10余種中藥經過芝麻油熬煉加工制成的外用膏劑

加減:在外用上藥的同時,根據患者病情,結合舌、脈、二便在下列藥物中選10余味組方水煎服:黃芪、仙鵒草、龍葵、沙參、牡蠣、白花蛇舌草各30克,馬鞭草、水紅花子、黨參、生苡仁、石見穿各20克,炙鱉甲、炙龜版、杭芍、白術、醋叁棱、醋莪術、醋香附、夏枯草、雞內金各10克。

用法:普陀膏每帖外敷5~7天,休息3天再另換一帖膏藥,用12帖為1個療程。內服藥每日1劑,水煎,分2次服。

療效:治療70例,生存3~6個月23例,占32.5%,6個月~1年19例,占27.1%,1年以上27例,占38.6%。Ⅱ期肝癌1年生存率為44.8%,存活3年6個月1例。

3.6.10 華蟾素

組成:中華大蟾蜍陰干全皮,經提煉制成注射針劑

用法:肌注每日2次,每次4ml。大劑量組每日1次,每次20ml加10%葡萄糖500ml靜脈滴注。

療效:治療69例,顯效2例,有效34例,總有效率為52.1%。

3.6.11 甲基斑鶩胺

組成:由斑蝥中提取改造而成。

用法:口服,每日200~400mg,分3次服。

療效:治療72例,半年以上生存率37.5%。以本方為主作綜合治療,半年以上生存率66.9%。

3.6.12 美登木注射液

組成:從美登木中提取。

用法:每天肌注2~3次,每次2ml,10~14天為1療程,療程間休息3~7天。

療效:治療20例,顯效6例,有效6例。存活3個月以上5例,半年以上5例,1年以上7例。

3.6.13 消癥益肝片

組成:蟑螂提取物制成片劑。

用法:每日口服6~8片,分3次服。

療效:治療49例,顯效1例,有效27例。半年生存率31.9%。

3.6.14 槐耳沖劑

組成:用槐耳制成沖劑

用法:每日服3次,每次1~2包。

療效:治療25例,顯效2例,有效11例。存活3個月以上4例,1年以上2例。

3.7 老中醫治療PLC經驗

錢伯文醫案

陳×,男,58歲,工人。患者于1974年患黃疸性肝炎。1978年10月23日普查發現AFP放射免疫法>1OO0ng/ml,血凝法1:1000(+),對流免疫電泳(+),同位素肝掃描示肝門區放射性分布稀疏。于1978年11月21日入院治療。體檢:一般情況良好,可見蜘蛛痣,肝肋下1.5cm,劍突下3cm,質中,脾未捫及。診斷為PLC硬化型Ⅱ期。入院后肝逐漸增大至劍突下8cm,質硬,捫及結節,超聲波為遲鈍結節波,出波衰減,AFP升高到瓊脂擴散法(+),定量>3mg%,因肝硬化明顯,不宜手術治療,采用中藥治療,癥屬肝氣郁滯,脾失健運,擬疏肝解郁佐以健運。

處方:枳殼、白術、陳皮、八月札、佛手片、柴胡、茯苓、土茯苓、生熟苡米仁、合歡皮、生黃芪、蒲公英、皮尾參等。加減藥物:大腹皮、炙鱉甲、廣木香、川楝子、炒扁豆、澤瀉、菌陳、墨旱蓮、石上柏、生地榆等,并酌加成藥人參鱉甲煎丸、斑蟊素片。

連服9個月后,肝區疼痛和腹脹基本消失,胃納亦佳,病情穩定。復查時肝劍突下4cm,質較硬,可捫及結節。AFP擴散(?),對流(?),血凝1:100,放免1:100μg/ml,肝功能正常。服藥3年后因感染肺炎而轉危。

按:肝癌屬“癥瘕積聚”、“肝積”等范疇。錢老認為此與人體正氣不足,邪氣滯留有關。治療時以促進機體恢復正氣驅除病邪為原則。即使是熱毒壅盛,濕濁內聚,在應用清熱解毒利濕法時,也不能忽視扶正的一面。反過來如果氣陰兩虛,在應用益氣養陰藥的同時,也不能不考慮邪毒滯留,而適當選用一些祛除病邪的藥物,本例即以黃芪、白術、茯苓、皮尾參益氣健脾,枳殼、陳皮、八月札、佛手片舒肝解郁,理氣運脾,更兼柴胡為肝經主藥,這樣,肝郁得疏,脾運健旺,肝積之癥自然可緩。

3.8 中醫治療PLC用藥規律

我們選治療本病病例在20例以上的文章12篇,對其用藥的規律作如下分析:

應用頻度(例)

報道文獻(篇)

藥  物

>300

3~6

黨參、白術、牡蠣、丹參、八月札、白花蛇舌草。

4~5

夏枯草、川楝子、甘草、茯苓、郁金。

200~300

3

鱉甲、漏蘆、白芍、黃芪。

100~200

3

香附、莪術。

2

柴胡、海藻、海帶、鐵樹葉、赤芍、桃仁、苡仁、茵陳、車前子、當歸、石見穿、龍葵、叁棱、山甲、北沙參、半枝蓮。

1

珠兒參、丹皮、銀花、巖柏、馬蘭根、玫瑰、綠萼梅、天龍、地龍。

>100

2~3

蜈蚣、枳殼、厚樸、半夏、蚤休、佛手、紅藤。

1

干姜、黃連、川芎、山萸、枸杞子首烏桑寄生仙靈脾、蜀羊泉、田基黃、平地木、留行子、蘇木、鼠婦、山慈姑、田七、牛黃、南星、玄胡、南沙參、石斛、陳皮、烏蛇、土鱉、仙鶴草、馬鞭草、水紅花子、龜版、雞內金、大腹皮、桔皮、桔葉、木香、萊菔子。

共計85味中藥,其中治療200例以上,報道文獻在3篇以上的有15味藥,包括益氣、理氣、活血、軟堅四大類。這反映現代中醫治療本病,基本上繼承了古代關于積聚乃正虛邪實,氣血留滯理論。其扶正,尤以益氣為主,如黨參、自術、茯苓等健脾而平和的藥物,免傷肝陰。又因肝主疏泄主藏血,理氣活血之品在所必須。軟堅藥則選用兼有清肝火,平肝陽,滋肝陰之品。此外,使用頻度低于200例的藥物竟有70味之多,半數以上僅由1篇文獻所報道,說明藥物較為分散。這反映本病的復雜性和探索本病治法的工作較為活躍。

3.9 PLC的其他療法

3.9.1 針灸治療

取穴百會胃區頭針穴)、內關、叁陰交肝俞腎俞命門阿是穴

操作:進針得氣后,輪流捻轉3次即退針,另以20%~50%的胎盤注射液在足叁里、大椎、阿是穴作穴位注射,每穴2~4毫升。每日或隔日1次,15次一療程,療程間休息3~5天。此外,根據病情,選用四逆散五苓散茵陳蒿湯,每日1劑,水煎,分2次服,并酌用強心利尿劑、維生素能量合劑、人體白蛋白、輸血等。

療效:共治療34例,平均生存期7.84個月,存活9個月1例,2年1例,3年1例,4年2例,其中2例占位性病變消失。

3.9.2 氣功療法

功法:①雙修功(具體功法見《氣功精選續篇》)。②排肝氣。③甩手,每分鐘甩50次,約10~20分鐘。體質好轉后早晚加行步功500步。

療效:觀察10例患者練功1個月后,睡眠、精神好轉,胃納增加,肝痛減輕,并順利地耐受了放療與化療。

3.9.3 飲食療法

3.9.3.1 斑番燒雞蛋

組成:斑蝥2只,雞蛋1只。

用法:雞蛋打一小孔,納人斑蝥(去頭、足)棉紙封之,文火燒熟,去斑蝥,吃雞蛋。

3.9.3.2 田七末藕汁燉雞蛋

組成:田七2~3克,藕汁30ml,新鮮雞蛋1只。

用法:將雞蛋去殼,打人碗中攪拌,加人藕汁(用新鮮藕洗凈,削皮,榨取藕汁)及田七粉,拌勻,可加少許冰糖

3.9.3.3 茵陳紅糖飲

組成:茵陳15克,紅糖60克。

用法:水煎代茶飲

4 PLC患者飲食原則

早期的病人應特別給予易消化的食物,要給低脂肪的食物,飲食中一定要注意:

1.食物中少粗纖維或無粗纖維,避免機械刺激出血的傷口。

2.食物不能過冷過熱,避免刺激胃粘膜血管的變化發生出血。

3.給予富含蛋白質并容易消化的食物,可以喝富含維生素的鮮果汁鮮菜汁。

4.要少食多餐,以減少胃腸道的負擔。但肺癌病人應忌腥油膩食物,禁忌辛辣和煙、酒等刺激性食物。

5.食物應包括:牛奶、雞蛋、豆漿藕粉、果汁、瘦肉泥、肝泥等,可以適當補充維生素C和口服鐵劑,使失血及時得以恢復。

宜吃食物:

(1) 宜多吃具有軟堅散結、抗肝癌作用的食物,如赤豆、薏米大棗裙帶菜、海蒿子、海帶、毛蚶、海鰻海龜泥鰍等。

(2) 宜多吃具有護肝作用的食物:龜、甲魚、蚶、牡蠣、桑椹子、薊菜、香菇蘑菇刀豆蜂蜜等。

(3) 腹水宜吃赤小豆鵪鶉蛋、海帶、青蟹蛤蜊黑魚鯉魚鯽魚鴨肉等。

(4) 黃疸宜吃鱟、鯉魚、鯪魚、泥鰍、蟹、蛤蜊、田螺甘薯茭白荸薺金針菜橘餅金橘等。

(5) 出血傾向宜吃貝、橘、海龜、牡蠣、海蜇海參、烏賊、帶魚烏梅柿餅馬蘭頭薺菜等。

(6) 肝痛宜吃金橘、橘餅、佛手、楊梅、山楂、慈姑黃瓜等。

(7) 肝昏迷傾向宜吃刀豆、薏米、牛蒡子河蚌海馬等。

忌吃食物:

(1) 忌煙、酒。

(2) 忌暴飲暴食、油膩食物,忌鹽腌、煙熏、火烤和油炸的食物,特別是烤糊焦化了食物。

(3) 忌蔥、蒜、花椒辣椒桂皮等辛辣刺激性食物。

(4) 忌霉變、腌醋食物,如霉花生、霉黃豆、咸魚、腌菜等。

(5) 忌多骨剌、粗糙堅硬、粘滯不易消化及含粗纖維食物。

(6) 忌味重、過酸、過甜、過咸、過冷、過熱以及含氣過多食物。

(7) 腹水忌多鹽多水食物。

(8) 凝血功能低下,特別是有出血傾向者,忌蝎子、蜈蚣以及具有活血化瘀作用的食物和中藥。

5 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:334-337.
  2. ^ [2] 中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2004)[M].北京:科學出版社,2005.
  3. ^ [3] 中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2010)[M].北京:科學出版社,2011.
  4. ^ [4] 中醫藥學名詞審定委員會. 中醫藥學名詞(2004)[M].北京:科學出版社,2005.
  5. ^ [5] 中醫藥學名詞審定委員會. 中醫藥學名詞(2010)[M].北京:科學出版社,2011.

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  • 評論總管
    2017/7/17 21:16:20 | #0
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