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HPV

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乳頭瘤病毒屬于乳多空病毒科(papovaviridae)的乳頭瘤病毒屬,它包括多種動物的乳頭瘤病毒和HPV (human papillomavirus, 人乳頭瘤病毒) 。人乳頭瘤病毒能引起人類皮膚和粘膜的多種良性乳頭狀瘤或疣,某些型別感染還具潛在的致癌性。人乳頭瘤病毒是一種小的DNA病毒,直徑45~55nm,衣殼呈二十面體立體對稱,含72個殼微粒,沒有囊膜,完整的病毒顆粒在氯化銫中浮密度為1.34g/ml,在密度梯度離心時易與無dna的空殼(密度1.29g/ml)分開。

1 HPV基因

人乳頭瘤病毒基因組是一閉環雙股dna,分子量5×106道爾頓。按功能可分為早期區(e區)、晚期區(l區)和非編碼區(ncr)三個區域。e區分為e1~e7開放閱讀框架,主要編碼與病毒復制轉錄、調控和細胞轉化有關的蛋白。l區分l1和l2,分別編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。ncr是e區與l區間-6.4~1.0bp的dna片段,可負責轉錄和復制的調控。

通過對人乳頭瘤病毒克隆基因的dna雜交試驗及酶譜分析,以核苷酸同源性少于50%定為新型別,至今已鑒定出70多型人乳頭瘤病毒。每一型別都與體內特定感染部位和病變有關。人乳頭瘤病毒各型之間有共同抗原,即屬特異性抗原,存在于l1蛋白,它與牛乳頭病毒(bpv)有交叉反應。l2蛋白為型特異性抗原,各型間不發生交叉反應。人乳頭瘤病毒在體外細胞培養尚未完成。它具有宿主組織特異性,只能感染人的皮膚和粘膜,不能感染動物。人乳頭瘤病毒感染后在細胞核內增殖,細胞核著色深,核周圍有一不著色的空暈,此種病變細胞稱為空泡細胞(koilocytotic cell)。

2 HPV的的致病性

人乳頭瘤病毒主要通過直接或間接接觸污染物品或性傳播感染人類。病毒侵入人體后,停留于感染部位的皮膚和粘膜中,不產生病毒血癥。

2.1 高危型HPV型別

生殖道感染人乳頭瘤病毒最常見的型別即16,18,6,11型。

2.1.1 低危型別

尋常疣(主要為1,2,4型)稱刺瘊,可發生于任何部位,以手部最常見。

跖疣(主要為2,4型)生長胼胝下面,行走易引起疼痛扁平疣(主要為3,10型)好發于面部,手、臂、膝、為多發性。

尖性濕疣(主要為6,11型),好發于溫暖潮濕部位,以生殖器濕疣發病率最高,傳染性強,在性傳播疾病中有重要地位,且有惡性變的報道。

人乳頭瘤病毒6和11型經常感染外陰、肛門陰道等部位,屬于低危型別,濕疣或宮頸上皮內低度病變婦女中多常見,與宮頸浸潤癌無明顯關聯;

2.1.2 高危型別

16和18型則屬于高危型別。

近年研究資料證明人乳頭瘤病毒與宮頸癌喉癌舌癌等發生有關。如人乳頭瘤病毒16,18,33等型與宮頸癌的發生關系密切,用核酸雜交方法檢出癌組織中人乳頭瘤病毒 dna陽性率60%以上。有關人乳頭瘤病毒免疫反應研究較少。在感染病灶出現1~2月內,血清內出現抗體,陽性率為50-90%,病灶消退后,抗體尚維持續數月到數年,但無保護作用。用白細胞移動抑制淋巴細胞轉化等試驗檢測細胞免疫(cmi)的結果不一致,有人觀察到病灶消退時cmi增強。

高危型HPV

來自世界各國的宮頸癌組織標本的研究發現,人乳頭瘤病毒16和18型感染率最高,在檢出的所有型別中,人乳頭瘤病毒16占50%,人乳頭瘤病毒18占14%,人乳頭瘤病毒45占8%,人乳頭瘤病毒31占5%,其它型別的人乳頭瘤病毒占23%。人乳頭瘤病毒的型別與宮頸癌的病理類型有關,在宮頸鱗狀上皮細胞癌中人乳頭瘤病毒16占主要地位(51%的鱗狀上皮細胞癌標本),而在宮頸腺狀上皮細胞癌(56%腺狀上皮細胞癌標本)和宮頸腺鱗細胞癌(39%腺鱗細胞癌標本)中人乳頭瘤病毒18占主要地位。人乳頭瘤病毒16、18型感染很普遍,沒有明顯的地區差異,有些人乳頭瘤病毒型別有地理位置的差異。我國人乳頭瘤病毒感染型別中52和58型檢出率較高。在臺灣進行的一項研究也表明,52和58型較常見。人乳頭瘤病毒45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見,而人乳頭瘤病毒39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現。

人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關系最初在19世紀70年代提出,此后許多流行病學和分子學研究均毫無疑問的證實了人乳頭瘤病毒與宮頸癌的病因學聯系。Bosch和Manos等通過收集來自22個國家的宮頸癌活檢標本作PCR檢測,發現99.7%的腫瘤中都可以檢測到人乳頭瘤病毒 DNA,而且各國間無顯著差異。這是迄今為止所報道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分數,同時表明人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的相關具有普遍意義。

病例-對照研究是檢驗病因假說的一種分析流行病學方法。不論是在拉丁美洲采用準確性較低的檢測技術(FISH)進行的大規模流行病學研究,還是采用較高靈敏度檢測技術(PCR,HC-II)的研究,所有的結果均顯示人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌有明顯的相關性(OR=3.6-254.2),尤其是人乳頭瘤病毒16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙(宮頸癌發病率前者比后者高8倍)進行的人群基礎上的病例-對照研究中,包括436例組織學確診的病例和隨機抽取的387例來自病例所在人群的對照,同時采用了三種人乳頭瘤病毒 DNA檢測技術(ViraPap、SH 和PCR)。這一研究避免了人群和地區的選擇性偏移,同時又考慮到檢測技術間的差異,在調整了一些混雜因素后三種檢測方法都得出相同的結論:在兩個國家中人乳頭瘤病毒16,18,31,33和35型與宮頸癌均呈強相關性,提示人乳頭瘤病毒與宮頸癌具有病因關系。隊列研究是用來驗證疾病病因假說另一種重要的分析流行病學方法,它能夠直接體現人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌發生的時序性,更有力地驗證病因假說。Campion對100例輕度宮頸上皮內病變(CIN I)隨訪了兩年多,56%的人乳頭瘤病毒16,18陽性者進展為重度宮頸上皮內病變(CIN III),而人乳頭瘤病毒6陽性的對象僅20%發生進展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示,63例宮頸不典型增生發展為原位癌,對組織標本檢測人乳頭瘤病毒16/18,陽性率為68.3%,而44例非進展性不典型增生其陽性率為27.3%,相對危險度為5.9(95%CI:2.5-14.1),具有顯著的統計學意義。此外,在細胞學分子生物學方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據。1995年WHO和IARC已將人乳頭瘤病毒確定為是宮頸癌的病因。

人乳頭瘤病毒感染生殖道是一個長期的過程,尖銳濕疣經過治療后,如果機體免疫能力足夠強大時,病毒經過1年-2年就會自然消失。如果免疫機能比較弱時病毒可潛伏在細胞內若干年,一旦機體免疫力降低,潛伏的病毒可恢復活動。人乳頭瘤病毒感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和人乳頭瘤病毒相關的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅病變,即宮頸上皮不典型增生,在病理上稱宮頸上皮內瘤變(CIN),通常又根據嚴重程度分成三級:宮頸上皮內輕度瘤變(CIN I)、宮頸上皮內中度瘤變(CIN II)和宮頸上皮內高度瘤變(CIN III),這些癌前病變均有可能發展為宮頸浸潤癌。

在某些自然的或實驗條件下,人乳頭瘤病毒病毒誘發的乳頭狀瘤雖具有轉化為鱗狀上皮細胞癌的傾向,然而并不是所有的人乳頭瘤病毒感染者和CIN都會進展為癌。對于大多數乳頭狀瘤,這種轉化還需要其它輔助因子的存在,例如吸煙、化學物質、宿主因素(例如HIV感染)和環境協同因素等,均對疣、乳頭狀瘤轉為惡性腫瘤有致突變及啟動作用。有學者提出了人乳頭瘤病毒與HSV協同作用誘發宮頸亞性轉化的假說:特異性乳頭狀瘤病毒感染正常細胞導致乳頭狀瘤細胞增生,在HSV感染的啟動下,引起宮頸表皮內惡性轉化的發生,最后導致浸潤癌。這一假說還需進一步驗證。

有關人乳頭瘤病毒感染和CIN對象轉歸的研究有很多。一些前瞻性研究顯示,人乳頭瘤病毒感染陽性的婦女在2年內有15-28%進展為宮頸鱗狀上皮內病變(SIL),尤其是人乳頭瘤病毒 16和18型感染危險性更高。人乳頭瘤病毒陽性婦女能否進展到宮頸上皮內高度病變和癌癥,與人乳頭瘤病毒的型別有很大聯系。有研究顯示在宮頸低度病變的婦女中,高危型別人乳頭瘤病毒感染陽性的婦女宮頸病變進展的危險性大于低危型人乳頭瘤病毒感染或人乳頭瘤病毒陰性的婦女。此外,人乳頭瘤病毒 DNA劑量水平、人乳頭瘤病毒首次感染的時間等也很重要。

總之,生殖道人乳頭瘤病毒感染是一種常見的性傳播疾病。性活躍婦女可能有50%感染過至少一種型別的人乳頭瘤病毒。由于人乳頭瘤病毒感染是宮頸癌的病因,因此必須重視這種感染,加強人乳頭瘤病毒病毒疫苗的研制,消除其對人類的危害

3 HPV的檢驗

3.1 染色鏡檢

將疣狀物作組織切片或生殖道局部粘液涂片,用帕尼科拉染劑染色后,光鏡下觀察到特征性空泡細胞或角化不良細胞和角化過度細胞,可初步人乳頭瘤病毒診斷。

3.2 檢測人乳頭瘤病毒 DNA

根據不同標本采用點雜交或原位雜交檢測人乳頭瘤病毒-dna。亦可選擇適當的特異序列,合成引物做pcr后進行雜交,pcr具有敏感,特異及可選擇不同型別的引物擴增后分型等優點。

3.3 血清學試驗

應用重組技術表達抗原檢測患者血清中lgg抗體。或抗原免疫動物制備免疫血清單克隆抗體檢測組織或局部粘液中人乳頭瘤病毒抗原。

相關文獻

開放分類:生物學病原微生物病毒
詞條HPV
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參與討論
  • 評論總管
    2019/9/20 14:18:11 | #0
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本頁最后修訂于 2011年3月19日 星期六 11:00:58 (GMT+08:00)
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