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GBZ/T 240.20-2011 化學品毒理學評價程序和試驗方法 第20部分:亞慢性吸入毒性試驗

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1 拼音

GBZ/T 240.20-2011 huà xué pǐn dú lǐ xué píng jià chéng xù hé shì yàn fāng fǎ dì 20bù fēn :yà màn xìng xī rù dú xìng shì yàn

2 英文參考

Procedures and tests for toxicological evaluations of chemicals- Part 20:Subchronic inhalation toxicity test

ICS 13.100

C 52

中華人民共和國國家職業衛生標準 GBZ/T 240.20-2011《化學品毒理學評價程序和試驗方法 第20部分:亞慢性吸入毒性試驗》(Procedures and tests for toxicological evaluations of chemicals-   Part 20:Subchronic inhalation toxicity test)由中華人民共和國衛生部于2011年08月19日發布,自2012年03月01日起實施。

3 前言

根據《中華人民共和國職業病防治法》制定本部分。GBZ/T 240《化學品毒理學評價程序和試驗方法》現分為以下四十四部分:

——第1部分:總則;

——第2部分:急性經口毒性試驗;

——第3部分:急性經皮毒性試驗;

——第4部分:急性吸入毒性試驗;

——第5部分:急性眼刺激性/腐蝕性試驗;

——第6部分:急性皮膚刺激性/腐蝕性試驗;

——第7部分:皮膚致敏試驗;

——第8部分:鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗

——第9部分:體外哺乳動物細胞染色體畸變試驗;

——第10部分:體外哺乳動物細胞基因突變試驗;

——第11部分:體內哺乳動物骨髓嗜多染紅細胞微核試驗;

——第12部分:體內哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗;

——第13部分:哺乳動物精原細胞/初級精母細胞染色體畸變試驗;

——第14部分:嚙齒類動物顯性致死試驗

——第15部分:亞急性經口毒性試驗;

——第16部分:亞急性經皮毒性試驗;

——第17部分:亞急性吸入毒性試驗;

——第18部分:亞慢性經口毒性試驗;

——第19部分:亞慢性經皮毒性試驗;

——第20部分:亞慢性吸入毒性試驗;

——第21部分:致畸試驗;

——第22部分:兩代繁殖毒性試驗

——第23部分:遲發性神經毒性試驗;

——第24部分:慢性經口毒性試驗;

——第25部分:慢性經皮毒性試驗;

——第26部分:慢性吸入毒性試驗;

——第27部分:致癌試驗;

——第28部分:慢性毒性/致癌性聯合試驗;

——第29部分:毒物代謝動力學試驗;

——第30部分:皮膚變態反應試驗-局部淋巴結法;

——第31部分:大腸桿菌回復突變試驗;

——第32部分:酵母菌基因突變試驗;

——第33部分:果蠅伴性隱性致死試驗;

——第34部分:枯草桿菌基因重組試驗;

——第35部分:體外哺乳動物細胞程序外DNA合成(UDS)試驗;

——第36部分:體內哺乳動物外周血細胞微核試驗;

——第37部分:體外哺乳動物細胞姊妹染色單體交換;

——第38部分:體內哺乳動物骨髓細胞姊妹染色體交換;

——第39部分:精子畸形試驗;

——第40部分:繁殖/生長發育毒性篩選試驗;

——第41部分:亞急性毒性合并繁殖/發育毒性篩選試驗;

——第42部分:一代繁殖試驗;

——第43部分:神經毒性篩選組合試驗;

——第44部分:免疫毒性試驗。

本部分為GBZ/T 240的第20部分。

本部分由衛生部職業衛生標準專業委員會提出。本部分由中華人民共和國衛生部批準。

本部分起草單位:廣東省職業病防治院、中國疾病預防控制中心職業衛生中毒控制所。

本部分主要起草人:黃建勛、孫金秀、高耘、李霜。

化學品毒理學評價程序和試驗方法

第20部分:亞慢性吸入毒性試驗

4 1 范圍

GBZ/T 240的本部分規定了嚙齒類動物亞慢性吸入毒性試驗的目的、試驗概述、試驗方法、數據處理與結果評價、評價報告和結果解釋。

本部分適用于檢測化學品的亞慢性吸入毒性。

5 2 規范性引用文件

下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。

GBZ/T 224 職業衛生名詞術語

GBZ/T 240.1 化學品毒理學評價程序和試驗方法 第1部分:總則

6 3 術語和定義

GBZ/T 240.1界定的術語和定義適用于本文件。

3.1

靶器官 target organ

實驗動物出現由受試樣品引起的明顯毒性作用的任何器官

7 4 試驗目的

確定一定時期內經呼吸道反復接觸受試化學品引起的毒性作用,了解毒作用靶器官、損害程度和無作用濃度水平,為確定慢性呼吸道毒性試驗的濃度提供依據。

8 5 試驗概述

各組實驗動物每日經呼吸道吸入不同濃度的受試樣品,連續染毒3個月(90 d),有時候可根據需要染毒6個月(180 d)。如使用溶劑或其他介質,需設溶劑(介質)對照組。試驗期間每日觀察動物的毒性反應。在染毒期間死亡、瀕死的動物要進行大體解剖。染毒結束后所有存活的動物均要處死、剖驗以及作適當的病理組織學檢查

9 6 試驗方法

9.1 6.1 受試樣品

9.1.1 6.1.1 資料收集

在開始本試驗之前,應盡量搜集受試樣品現有的各種資料:

a) 受試樣品的商品名和其他名稱及CAS號;

b) 受試樣品的結構式分子式相對分子質量

c) 試樣品的物理、化學性質(可包括:外觀、沸點、熔點、密度、折射率光譜資料、溶解度揮發性、化學活性、穩定性、ppm和mg/m3換算系數、光化學性質、電離度、粒度等);

d) 受試樣品的分析方法

e) 受試樣品的生產方法、合成路線、雜質、種類與含量;

f) 儲存方法:要有長期儲存受試樣品(包括在介質或飼料中)的合適方法。否則需定期制備新鮮樣品

g) 人類每日可能接觸的途徑和水平。

9.1.2 6.1.2 接受樣品的日期應登記

開始試驗前應有適當數量的受試樣品。樣品來源和批號應相同,盡可能使用同一批生產的受試樣品,否則,每一批受試樣品的純度和雜質要分別測定。氣態受試樣品可直接染毒。若受試樣品為液體,可直接霧化后染毒,如果較黏稠難以霧化,可加入介質作適當稀釋。若受試樣品為固體,應將其粉碎后以粉塵染毒,至少應保證相當部分為可吸人性粉塵(粒徑≤5μm);也可將固體受試樣品溶解至適當的溶劑(介質)中霧化后染毒。水是首選的介質,若采用其他介質,應考慮其毒性和刺激性等,并按要求設介質對照。

9.2 6.2 實驗動物和飼養環境

9.2.1 6.2.1 動物的選擇和觀察

常用嚙齒類動物,首選大鼠,一般選用6周~8周齡的大鼠。也可使用其他種屬如豚鼠等進行試驗。動物體重的變動范圍按性別不應超出平均體重的20%。試驗前動物要在試驗環境中至少適應3d~5d,并在這段時間內觀察實驗動物的狀態。若本試驗為其他長期試驗的預備試驗,則本試驗所選用的動物應與以后選用的動物相同。

9.2.2 6.2.2 動物的性別和數量

每一劑量組實驗動物至少應有20只,雌雄各半。若在試驗過程中處死動物,則應增加計劃處死的動物數。

9.2.3 6.2.3 實驗動物和動物試驗的環境設施

實驗動物和動物試驗的環境設施應符合國家相應規定。選用常規飼料,飲水不限制。動物可分性別群飼或單只飼養,群飼時應能清楚觀察籠內每只動物的情況。

9.3 6.3 劑量設計

試驗一般設三個染毒組和一個對照組。對照組動物不接觸受試樣品,其他處理均與染毒組相同。高濃度組應使動物產生較明顯的毒性效應,但不引起過多動物死亡。低濃度組應不出現任何毒性作用。若掌握人群接觸水平,則低染毒濃度應高于人群的實際接觸水平。如劑量設計得當,中濃度組可引起較輕的毒性效應,若設多個中濃度組時,應產生不同程度的毒性效應。此外,可另設一追蹤觀察的附加組,選用20只動物(雌雄各半),與高濃度組一同染毒,在全程染毒結束后繼續觀察一段時間(一般不少于28 d),以了解毒性作用的持續性、可逆性或遲發毒作用。但應注意,高濃度組與附加組一起染毒,動物數的增加不應明顯影響該組試驗條件與其他各組條件的一致,否則,在試驗設計時每組均增加一定的動物數。試驗結束時每組剖殺部分動物(數量以滿足統計分析為原則),部分動物繼續觀察。

9.4 6.4 染毒時間

職業接觸方式為每天6h,在必要時,也可延長或縮短染毒時間,但應說明理由及依據。每周5d。按環境污染物接觸方式為每天23 h;留下th給動物喂食和清理染毒柜,每周7d。受試樣品濃度以mg/m3計。

9.5 6.5 染毒方式

應采用動式染毒。可采用整體染毒法、頭面式或口鼻式方法進行。整體染毒時,動物可舔食皮毛和籠具上吸附的受試樣品,且少量受試樣品可能經皮吸收,但所需設備較為簡便,且與實際接觸氣體化學品的模式較一致;頭面式或口鼻式動式吸人染毒時,動物僅頭面部或口鼻部暴露在含受試樣品空氣中,可避免全身染毒法的缺點。染毒期間動物不進食但可飲水(頭面式或口鼻式除外)。

9.6 6.6 染毒設施、試驗環境和受試樣品濃度監測

應保證籠內動物不太擠迫,使動物能最大限度接觸受試樣品;動物所占體積不超過染毒柜體積的5%;應保證實驗動物的正常需氣量;染毒柜換氣次數12次/h~15次/h;柜內氧含量≥19%;定期記錄染毒柜中溫度和相對濕度;在試驗進行過程中連續監測氣流量;在動物呼吸帶采樣測定受試樣品濃度,在試驗開始時每小時一次,以后(如一周后)若濃度穩定,可適當減少采樣測定的次數,有條件時最好能連續監測受試樣品的濃度。染毒柜應保持一定的負壓,以防受試樣品意外漏出。

9.7 6.7 臨床觀察

試驗期內每天至少觀察一次,必要時增加觀察次數。對附加組還要增加至少28 d。

觀察期間對動物的任何毒性表現均應記錄,記錄內容包括發生時間、程度和持續時間。觀察應至少包括如下內容:皮膚和被毛、眼和黏膜、呼吸、循環、植物神經和中樞神經系統、肢體運動和行為活動等改變。對死亡動物應進行解剖,對質弱或瀕死動物應隔離或人道處死和解剖。記錄每周攝食量,經飲水染毒時還應記錄每天飲水量,記錄每周體重變化。試驗結束時處死動物作相關檢查。

9.8 6.8 臨床檢查

9.8.1 6.8.1 眼科檢查

在動物染毒前和染毒后,最好對所有實驗動物,至少應對高劑量組和對照組動物,使用眼科鏡或其他有關設備進行眼科檢查。若發現動物有眼科變化則應對所有動物進行檢查。

9.8.2 6.8.2 血常規檢查和其他血液指標檢查

至少應在染毒結束時進行,必要時應在染毒中期也進行檢查。如設立附加組,染毒結束時如有異常的指標,附加組追蹤觀察結束時應進行檢查。測定指標至少應包括紅細胞壓積血紅蛋白濃度、紅細胞數血小板數、白細胞總數和分類,必要時測定網織紅細胞數、凝血功能等指標。

9.8.3 6.8.3 血液生化檢查

至少應在染毒結束時進行,必要時應在染毒中期也進行檢查。染毒結束時如有異常的指標,附加組追蹤觀察結束時應進行檢查。檢查指標包括肝功能、腎功能、電解質平衡碳水化合物代謝等。測定指標至少應包括丙氨酸氨基轉移酶ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶AST)、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽紅素TBIL)、白蛋白(ALB)、總蛋白TP)等,還應根據受試樣品可能的毒作用表現補充如下指標:如鳥氨酸脫羧酶、γ-谷氨酰轉肽酶總膽固醇甘油三酯高鐵血紅蛋白膽堿酯酶、鈣、磷、氯、鈉、鉀、血糖等。此外,還可根據所觀察到的毒性作用進行其他更大范圍的臨床生化檢查,以便進行全面的毒性評價。

9.8.4 6.8.4 尿液檢查

一般須進行尿液的常規檢查,包括外觀、pH值尿蛋白尿糖和血細胞。如尿樣分析可作為預期或觀察得到的毒性指標,則可增加有關的尿液檢查項目。

9.9 6.9 病理檢查

9.9.1 6.9.1 大體解剖

所有動物皆應進行大體檢查,內容應包括:體表,各開口處,顱、胸、腹腔及其內容物。解剖分離后的肝、肺、腎、腎上腺睪丸卵巢)、附睪、脾、腦、心臟等應盡快稱重,以防水分丟失,并應立即保存在固定液中,備病理組織學檢查。

心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸(卵巢)等的絕對質量和臟器系數(臟器系數=臟器質量/體重×100%)為必測指標,必要時加測其他臟器絕對質量和臟器系數。

9.9.2 6.9.2 病理組織學檢查

肺和氣管病理檢查為必檢指標。至少應包括心、肝、脾、腎、胃、大腦、肺、氣管、睪丸(卵巢)、附睪、腎上腺等。根據需要,還可包括腦橋小腦大腦皮層腦垂體主動脈、胰、十二指腸、空腸、回腸結腸直腸膀胱甲狀腺(包括甲狀旁腺)、胸腺前列腺子宮乳腺、皮膚、肌肉胸骨(包括骨髓)、淋巴結眼球等。

如果毒性作用提示或作為被研究的靶器官時還可選擇檢查唾液腺生殖附屬器官、皮膚、眼、股骨(包括關節面)、脊髓(包括頸部、胸部、腰部)、淚腺雌性乳腺、大腿肌肉等。

要先對高劑量組和對照組動物及系統解剖時發現的異常組織作詳盡的病理組織學檢查,其他劑量組一般僅在高劑量組有異常發現時才進行檢查。在附加組,應對那些在染毒組呈現毒性作用的組織和器官進行檢查。

中、低劑量組動物也需做肺的病理組織學檢查,肺部感染情況可判斷動物的健康狀況。必要時肝、腎做同樣檢查。

10 7 數據處理與結果評價

10.1 7.1 數據處理

可通過表格形式總結試驗結果,顯示動物體重和攝食量/飲水量、試驗開始時各組動物數、出現毒性反應的動物數、毒性反應的類型和動物出現毒性反應的百分比。對所有數據應采用適當的統計學方法進行評價。

10.2 7.2 結果評價

亞慢性吸入毒性試驗結果應結合前期試驗結果,并考慮到毒性效應指標和解剖及病理組織學檢查結果進行綜合評價。毒性評價應包括受試樣品染毒劑量是否出現毒性反應、毒性反應的發生率及其程度之間的關系。這些反應包括行為或臨床異常、肉眼可見的損傷、靶器官、體重變化情況、死亡效應以及其他一般或特殊的毒性作用。成功的亞慢性試驗應能夠提出統計學上有意義的NOAEL

11 8 評價報告

除GBZ/T 240.1規定的一般項目外,評價報告還應包括以下內容:

a) 試驗方法;

b) 按性別和劑量的毒性反應數據;

c) 試驗期內動物死亡的數量和時間;

d) 毒性作用或其他作用;

e) 每種異常癥狀出現的時間及其轉歸情況;

f) 動物體重資料、攝食量和(或)飲水量資料;

g) 動物暴露資料包括所用染毒裝置情況(何種設計、類型、尺寸、氣源、排出氣的處理、染毒時動物的安置情況等)、空氣溫濕度、計算濃度、實測濃度,如有可能,提供粒子的分散度等;

h) 眼科檢查結果;

i) 血液學檢查結果;

j) 臨床生化檢查結果;

k) 大體解剖所見;

l) 病理組織學檢查所見的詳細描述;

m) 對結果進行處理的統計學方法;

n) 確定NOAEL;

o) 結論。

12 9 結果解釋

亞慢性吸入毒性試驗能夠提供受試樣品在反復吸入接觸時的毒性作用資料。雖然其試驗結果僅能有限地外推到人,但它可為確定人群接觸的NOAEL和容許接觸水平提供有價值的信息

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開放分類:中華人民共和國國家職業衛生標準化學品毒理學評價程序和試驗方法毒理學吸入毒性
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  • 評論總管
    2020/10/25 1:32:15 | #0
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