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CLE

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1 英文參考

cutaneous lupus erythematosus

2 西醫·CLE

紅斑狼瘡(lupus erythematosus,LE)是一種多發于青年女性的累及多臟器的自身免疫性的的炎癥結締組織病。紅斑狼瘡可被看作為病譜性疾病,譜的一端為CLE(cutaneous lupus erythematosus,皮膚型紅斑狼瘡),病變限于皮膚,即使有其他臟器的損害也相對較輕微;譜的另一端為系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE),病變累及多系統、多臟器。CLE與系統性紅斑狼瘡之間缺乏明顯界限,如多數CLE本身就是系統性紅斑狼瘡的一部分或CLE可轉化為系統性紅斑狼瘡或CLE僅是系統性紅斑狼瘡的一個發展階段。明確為CLE的有慢性皮膚型紅斑狼瘡(chronic cutaneous lupus erythematosus,C皮膚型紅斑狼瘡),包括“經典”的盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus,DLE)、狼瘡性脂膜炎(lupus panniculitis,LP)、黏膜紅斑狼瘡、凍瘡樣狼瘡和盤狀紅斑狼瘡—扁平苔蘚重疊等;亞急性CLE(subacute cutaneous lupus erythematosus,S皮膚型紅斑狼瘡)以及急性CLE(acute cutaneous lupus erythematosus,A皮膚型紅斑狼瘡)。真正意義上的CLE臨床上并不多見,多見的是系統性紅斑狼瘡。

目前認為紅斑狼瘡是一種器官特異性自身免疫性疾病,其免疫學改變極為復雜多樣。包括自身反應性T與B細胞的增殖活化、多種自身抗體的產生、細胞因子分泌及其受體表達的異常、免疫復合物清除功能障礙、補體系統缺陷、NK細胞功能異常等等,其功能紊亂的廣泛程度幾乎覆蓋了整個免疫系統。所以,系統性紅斑狼瘡不但被稱之為器官非特異性自身免疫病的典型,更被稱為自身免疫病的“原型(prototype)”。

近年來隨著對此病認識的提高,更由于免疫技術檢測的不斷改進,早期、輕型和不典型的病例日見增多,有些病癥病人除彌漫性增生性腎小球腎炎外,有時亦可自行緩解。有些病人呈“一過性”發作,經過數月的短暫病程后可完全消失。近年來中西結合的治療,皮質類固醇免疫抑制劑的合理應用,使本病的預后有較大的改善。

2.1 疾病名稱

CLE

2.2 英文名稱

cutaneous lupus erythematosus

2.3 CLE的別名

皮膚型紅斑狼瘡

2.4 疾病分類

皮膚科 > 結締組織病及有關免疫性疾病

風濕性疾病 > 紅斑狼瘡

2.5 ICD

L93

2.6 CLE的流行病學資料

紅斑狼瘡廣泛分布于世界各地,其確切發病率尚不清楚,各國家地區報告的發病率各不相同,我國黃銘新等(1985)對上海市紡織職工3.2萬人的調查,患病率為70.41/10萬;許德清等(1992)對廣州郵電職工及桂城鎮2.6萬人的調查,患病率30.13/10萬。

皮膚損害在所有紅斑狼瘡的首發癥狀中僅次于關節病變,占第二位。在西方,CLE是因皮膚病而導致就業困難的第三大原因。經典的盤狀紅斑狼瘡(最常見的慢性CLE形式)的發病率尚不清楚,有限的報道與系統性紅斑狼瘡的發病率接近。在美國,在所有LE患者中,亞急性CLE占7%~27%,但多數報道在10%以內;亞急性CLE的年齡分布在17~67歲,平均43.3歲,其中70%是婦女,85%是白人,黑人很少發生亞急性CLE。

2.7 紅斑狼瘡的發病機

紅斑狼瘡發病機制同樣尚未明了,在系統性紅斑狼瘡中主要是Ⅲ型變態反應,CLE中主要是Ⅳ型變態反應。但無論系統性紅斑狼瘡還是CLE,其他類型的變態反應也都有參與。下面將簡單介紹。

LE特異性皮膚損害的發病機制還不清楚。皮膚表現與全身損害之間的關系相當復雜,例如在活動性系統性紅斑狼瘡和穩定性系統性紅斑狼瘡的LE性皮損中沒有根本差異,亦即無法在臨床、組織病理及直接免疫熒光檢查中觀察CLE皮損是否伴有全身疾病和判斷系統性紅斑狼瘡是否活動。

2.7.1 免疫細胞

LE特異性皮膚損害是一種苔蘚樣反應,與移植物抗宿主病(GVHD)有相同的機制,是T細胞介導的自身免疫應答所致的損傷。當T細胞功能低下或喪失時就不會有LE的皮損,這可從全身性慢性CLE患者受到人類免疫缺陷病毒(HIV)感染后病情得以緩解的現象中得到證實。在LE表皮損害中出現的細胞免疫異常的現象還有朗格漢斯細胞減少;角質形成細胞表達Ⅱ類組織相容性抗原和與T細胞反應的黏附分子如ICAM-1;表達于抗原遞呈細胞上的“B7-3”共同刺激配體在亞急性CLE的角質形成細胞上也高表達。

LE皮損在真皮內炎性浸潤的特征為血管和附屬器周圍的單個核細胞浸潤,這些細胞以輔助-誘導T細胞(CD4)占優勢,尤其是在發病早期,而B細胞相當少見,在盤狀紅斑狼瘡和亞急性CLE損害中無明顯差別。但HLA-DR抗原表達要比正常皮膚低。

2.7.2 自身抗體

基底膜在LE特異性皮損中增厚(經典盤狀紅斑狼瘡比亞急性CLE更明顯)。在真-表皮交界處可見不同類型的免疫球蛋白Ig)與補體的沉積。在大部分情況下,沉積局限于致密層的組織內,與Ⅶ型膠原有關。系統性紅斑狼瘡狼瘡帶的洗脫研究證明了它們包含抗核和抗基底膜帶活性。這些Ig在CLE中的沉積似乎是皮膚炎癥的結果而不是原因,因為在紫外線誘導的CLE損害中它們出現于細胞炎癥之后。然而,它們可能促進了疾病過程,如誘導表皮基底層細胞的增生。

又如新生兒紅斑狼瘡綜合征(NLE)患兒的母親有抗La(SS-B)和(或)抗-Ro(SS-A)抗體;個別抗-U1RNP抗體陽性產婦所娩嬰兒也有狼瘡皮損。通過多種免疫技術證明在表皮細胞內有Ro抗原和La抗原及其抗體的存在。NLE的皮損一般在出生后6個月內消失,與嬰兒血清內來自母體的抗Ro、抗La和抗UIRNP抗體的消失時間吻合。在成人亞急性CLE和NLE皮損內的炎性浸潤中T細胞占優勢,可能是從母體來的抗體經過胎盤進入胎兒,以嬰兒皮膚的T細胞為效應細胞,導致炎癥,出現亞急性CLE的特征性皮損。

2.7.3 紫外線

對CLE患者的正常皮膚反復予以大劑量紫外線照射會誘導出LE損害,尤其是在亞急性CLE中。如Wolska等在24例亞急性CLE中的15例(63%)通過簡單暴露于紫外線(UV)誘導出 亞急性CLE損害;Lehmann等在22例亞急性CLE中的14例(64%)通過長波紫外線(UVA)和(或)中波紫外線(UVB)照射誘導出亞急性CLE損害,其中UV占6例,UVA占2例,UVA加UVB 6例;Nived等提出即使在UVA-1的區域內也能誘導出LE的皮損。紫外線誘導的皮膚損害最早出現的病理變化是單核細胞聚集于血管周圍,爾后是免疫球蛋白在血管周圍沉積,吸引補體引起炎性表現。UV誘導LE特異損害的機制可能是:①UV可能直接損害角質形成細胞,正常“隱蔽”抗原暴露,或誘導“新抗原”表達。例如,UVB能誘導Ro(SS-A)和UIRNP抗原從角質形成細胞內移至細胞表面。②UV可能在有遺傳傾向的個體誘導免疫介質的過度釋放,如白介素-1、α-腫瘤壞死因子前列腺素-E、蛋白酶氧自由基組胺等。

2.7.4 遺傳傾向

在大多數研究中觀察到至少50%的亞急性CLE病人是HLA-DR3表型,HLA-DR3表型與環形亞急性CLE有強相關;HLA-DR2亦和亞急性CLE有關。合并有干燥綜合征(SS)的亞急性CLE往往有HLA-B8、DR3、DRw6、DQ2和DRw52表型。有以上這些表型的患者產生很高水平的抗Ro抗體,最高的抗Ro抗體滴度是在那些被證明是HLA-DRw1/DRw2雜合子人中發現。基因缺陷(如C2,C3,C4,C5純合子缺失)和C1酯酶抑制物也與亞急性CLE和盤狀紅斑狼瘡有關,大部分C2或C4補體缺陷純合子有抗RO抗體,C2和C4位點都在第6號染色體上和HLA位點內。有研究顯示C4缺陷可有染色體缺失,包括21-羥化酶基因缺陷,導致免疫復合物的清除障礙。

2.7.5 藥物激素

一些藥物與CLE尤其是亞急性CLE皮損的惡化和發展有關。藥物誘導的亞急性CLE與抗RO抗體有關。如Reed等報道了5例氫氯噻嗪誘發的亞急性CLE,具有銀屑病樣和環形皮損,5人中都有抗Ro抗體和HLA-DR2和(或)HLA-DR3陽性,亞急性CLE皮損在停用氫氯噻嗪后迅速緩解。但在16位長期予氫氯噻嗪而無亞急性CLE的人中無一例有抗Ro抗體。經常服用避孕藥的婦女也可出現CLE。

2.8 紅斑狼瘡的病理改變

紅斑狼瘡的基本病理變化是結締組織的粘液樣水腫纖維蛋白樣變性壞死血管炎。粘液樣水腫見于疾病早期,發生在基;纖維蛋白樣變性是自身免疫球蛋白、補體和DNA等抗原以及纖維蛋白混合構成嗜酸性無結構物質,沉積于結締組織而成,象結締組織變性;中、小血管壁的結締組織發生纖維蛋白樣變性,甚至壞死,血栓形成出血或局部缺血等病變,構成壞死性血管炎。在內臟器官可見蘇木素小體,是由中性粒細胞淋巴細胞和組織細胞的胞核受相應的自身抗體作用后變性所形成的嗜酸性均勻團塊。

皮膚的組織病理變化為表皮萎縮,基底細胞液化變性,真皮上部有嗜色素細胞增加,膠原纖維水腫,并有纖維蛋白樣變性,血管和皮膚附屬器周圍有成片淋巴細胞,少數漿細胞和組織細胞浸潤,管壁常有血管炎性變化。

肌肉橫紋肌常遭累及,肌束間和肌束內的結締組織呈小病灶性纖維蛋白樣變性,圍管性淋巴細胞、漿細胞等浸潤,有時可見肌纖維萎縮或透明變性。

腎臟中腎小球先受累,后出現腎小管病變,主要為腎小球毛細血管壁發生纖維蛋白樣變性或局灶性壞死,內有透明血栓以及蘇木素小體,或毛細血管樣基底膜呈灶性增厚,嚴重時彌漫性增厚,形成所謂“鐵絲圈”損害,為DNA、抗DNA抗體,補體和纖維蛋白物等沉積。腎小球除毛細血管病變外,細胞數目亦可增多,主要為系膜細胞增生,往往呈灶性。腎小球囊壁上皮細胞可增生形成新月體。晚期病例腎小球纖維組織增多,血管閉塞,甚或與囊壁粘連而纖維化。

心臟心包結締組織發生纖維蛋白樣變性伴淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和成纖維細胞的浸潤,心肌炎變化與橫紋肌相似。心內膜炎為心內膜的結締和成纖維細胞增生和纖維形成,如此反復發生,形成疣狀心內膜炎,累及瓣膜結締與乳頭肌等粘連可影響瓣膜功能,以二尖瓣的損害率最高,曾稱Libman-Sacks綜合征。

肺病變初起為血管炎和血管周圍炎,以后波及間質和實質,為間質組織肺泡壁和毛細血管的纖維蛋白樣變性、壞死和透明性變,伴有淋廠細胞和漿細胞浸潤。

神經系統可見小血管和毛細血管的內皮細胞增殖和淋巴細胞等浸潤,有廣泛的微血栓和局限性軟化灶等。近發現脈絡膜叢上有免疫球蛋白和補體免疫復合物,腦脊液中可發現DNA和抗DNA復合物。

脾有包膜纖維增厚,濾泡增生,紅髓中漿細胞增多,中心動脈出現特殊纖維化,周圍出現又厚雙密的同心狀膠原纖維硬化環,稱為“洋蔥脾”。

2.9 CLE的臨床表現

2.9.1 CLE的分類

根據Gilliam的分類,CLE可分為“紅斑狼瘡特異性”與“非紅斑狼瘡特異性”兩大類。

①紅斑狼瘡特異性:

A.急性CLE(急性CLE):局限性,廣泛性。

B.亞急性CLE(亞急性CLE):環狀紅斑型,丘疹鱗屑型。

C.慢性CLE(慢性CLE):“經典型”盤狀紅斑狼瘡——局限性,廣泛性肥大性(疣狀)ALE。

狼瘡性脂膜炎(深在性狼瘡);黏膜狼瘡;腫脹性(瘤樣)狼瘡;凍瘡樣狼瘡;盤狀紅斑狼瘡——扁平苔蘚重疊。

②非紅斑狼瘡特異性:

A.皮膚血管炎性疾病:血管炎,白細胞破碎性——可觸覺紫癜蕁麻疹性血管性血管炎,結節樣動脈周圍炎;血管病變——Dego病樣,萎縮性白斑;甲周毛細血管擴張;網狀青斑血栓性靜脈炎;雷諾現象; 紅斑肢痛癥

B.脫發(非瘢痕性)狼瘡發,毛發生長終期脫落,斑禿

C.指(趾)硬化。

D.類風濕結節

E.皮膚鈣沉著。

F.紅斑狼瘡非特異性大皰性損害。獲得性大皰性表皮松解皰疹性皮炎樣大皰性紅斑狼瘡;紅斑性天皰瘡大皰性類天皰瘡遲發性皮膚卟啉癥

G.蕁麻疹。

H.丘疹結節性黏蛋白沉積癥。

I.皮膚松弛。

J.多形紅斑

K.下肢潰瘍

L.扁平苔蘚。

2.9.2 CLE的皮損特點

2.9.2.1 急性CLE(急性CLE)

絕大部分患者表現為典型的“蝶形紅斑”或顴部皮炎。以面部融合對稱的紅斑和在顴部隆起的水腫為特征,炎癥越過鼻梁,而鼻唇溝卻不被累及。亦有僅出現于單側的急性CLE。前額、眼眶和頸部V形區(光照區)也可累及。損害有時以面部散在的斑疹和丘疹開始,逐步融合和角化。少見的急性CLE正可表現為廣泛的麻疹樣紅樣紅斑、光敏性皮炎以及假性中毒性表皮壞死松解。皮損消退后不留瘢痕,但可導致色素沉著色素減退口腔鼻腔黏膜的淺層潰瘍可以和急性CLE同時出現,腭、牙齦和舌黏膜是最好發的部位。

臨床上單純的急性CLE很少發生,大都是系統性紅斑狼瘡的一部分;少數與亞急性CLE同時發生。

2.9.2.2 亞急性CLE(亞急性CLE)

亞急性CLE(亞急性CLE) 由Sontheimer(1979)等首先提出和命名的一個特殊中間類型。男與女之比約為1:2.5。以30余歲發病為多。基本損害呈水腫性紅斑,以后有兩種表現,一種向周圍擴大,呈環狀,弧狀,鄰近的融合成多環狀或腦回狀,鮮紅色,邊緣水腫隆起,內側緣復細小鱗屑,外繞紅暈,中央消退,留暫時性色素沉著和毛細血管擴張;或呈離心性環,環中央消退后又起新環,這類稱環形紅斑型。另一種擴大成形狀不規則斑片、上覆鱗屑似銀屑病樣或糖疹樣,這類稱紅斑、丘疹鱗屑型,未見有毛囊性栓塞和粘著性鱗屑,大部份患者呈現一種類型,但亦有兩型同時存在;損害持續數周或數月后消退,不遺留疤痕,以后可在原位或他處復發;此外尚可有光敏感(27%)、雷諾現象(20%)和狼瘡發(3%)。系統性癥狀可有關節痛或關節炎(67%)、發熱(17%)、肌痛(20%)、漿膜炎(7%)、腎病變少且輕,心和神經系統累及罕見。約20%病例伴有盤狀紅斑狼瘡損害和40%符合ARA(1982)系統性紅斑狼瘡的診斷標準。

不同于ACIE的是亞急性CLE為一有血清學、基因和臨床特征的LE亞群。

其皮損特點為丘疹鱗屑型和環狀紅斑型(圖1~3),伴高度光敏感。

亞急性CLE的皮損最初表現為丘疹或紅斑,可發展為帶鱗屑的丘疹或環形(多環形)的斑塊。約一半的患者呈丘疹鱗屑樣或近似于銀屑病樣的皮損,另一半的患者呈環形(多環形)表現;有的可同時有這兩種表現。好發于陽光暴露部位如上背、肩、手臂伸側、頸胸V字形區,但很少發生于面部。尤其是面部的中心地帶。亞急性CLE皮損的少見類型為多形紅斑型,如Romell綜合征,多發生在血清中有抗La抗體的情況下;更少見的皮損類型為酷似中毒性表皮壞死松解,由強烈的基底細胞損傷產生;剝脫性皮炎罕見。典型的亞急性CLE皮損愈合后不留瘢痕,但可有長期的甚至是永久性的皮膚色素減退或消失,毛細血管擴張也會發生。

少數亞急性CLE除可有急性CLE的皮損外,約20%的亞急性CLE可有盤狀紅斑狼瘡的皮損,可以在亞急性CLE之前出現。亞急性CLE的盤狀紅斑狼瘡通常局限于頭皮部,但有時也可以是廣泛散在的,并可發生萎縮性瘢痕。禿發、無痛性黏膜損害、甲周毛細血管擴張、皮膚血管炎、雷諾現象和網狀青斑等非狼瘡特異性皮損也可在亞急性CLE中出現。

根據美國風濕病學會1982年修訂的“系統性紅斑狼瘡分類標準”,50%的亞急性CLE可歸于系統性紅斑狼瘡。約有20%的亞急性CLE合并有干燥綜合征,這些患者除有抗Ro和抗La抗體外其皮損都以環狀紅斑型為特征,血管炎的發病率亦有升高,組織病理表現為明顯的黏蛋白沉積。近10%的亞急性CLE可出現明顯的腎臟累及,伴有白細胞減少、高滴度抗核抗體,其皮損以丘疹鱗屑型為特征。

2.9.2.3 慢性CLE(慢性CLE)

根據Gilliam的分類,慢性CLE共有6種形式,但盤狀紅斑狼瘡是最常見的類型。盤狀紅斑狼瘡分為“局限性”與“播散(全身)性”兩種類型,前者局限于頭面部,后者累及頸以下部位。男女比為1:2,起病年齡以30余歲為多。皮損特點為扁平或稍隆起、邊界清楚的紅斑和斑塊或丘疹,表面可有程度不同的黏著性鱗屑,祛除這些鱗屑有時能見到形狀上類似于地毯釘的“地毯釘征”(角栓刺);隨著皮損的緩慢發展,中央呈現萎縮和色素減退、毛細血管擴張,周圍色素沉著。盤狀紅斑狼瘡好發于暴露于日光的部位如面、手、耳、足、頸部V形區和上肢外側,頭皮也常累及。面部所有區域均可累及,包括眉和眼瞼,最好發的部位是顴、鼻、口唇,但鼻唇溝處一般不累及(圖4,5)。也可發生于完全不暴露于陽光的區域,如腹股溝處,同形反應可以解釋其原因,因盤狀紅斑狼瘡皮損可以由外傷引起,如感染、凍傷、灼傷等。不同于急性CLE和亞急性CLE,盤狀紅斑狼瘡皮損更持久,并可產生瘢痕,尤其是發生于頭皮、眉毛處的盤狀紅斑狼瘡,因毛囊破壞導致不可逆的瘢痕性禿發。若有明顯的角化過度就可形成隆起的肥厚(疣狀)皮損,好發于面、上肢伸側和上背,又稱“疣狀盤狀紅斑狼瘡”或“增生性盤狀紅斑狼瘡”、“肥厚性盤狀紅斑狼瘡”,此型盤狀紅斑狼瘡易有扁平苔蘚的表現。盤狀紅斑狼瘡若與扁平苔蘚并存時即為“盤狀紅斑狼瘡——扁平苔蘚重疊”。盤狀紅斑狼瘡患者多無自覺癥狀,少數可有輕度瘙癢,但發生于掌跖的盤狀紅斑狼瘡疼痛可以相當明顯。

慢性CLE的另一種常見形式為黏膜狼瘡,是黏膜的盤狀紅斑狼瘡,占慢性CLE中的25%,口腔黏膜是最好發的部位,尤其是頰黏膜,義齒會促進損害;但鼻腔、生殖器黏膜和眼結膜也可累及。眼結膜累及時損害的瘢痕可能會導致永久性的睫毛脫失和瞼外翻。損害開始時可以是疼痛性紅斑,以后發展為類似于苔蘚樣的斑片;頰黏膜的盤狀紅斑狼瘡往往呈慢性的、輻射狀白色條紋,可有毛細血管擴張;腭黏膜為隆起的白色的過度角化的網狀條紋,包繞或間雜著蜂窩狀的點狀紅斑。黏膜盤狀紅斑狼瘡的陳舊皮損中心可有疼痛性潰瘍和萎縮。頭皮上的萎縮常更顯著,失去頭發,稱假性斑禿。盤狀損害有時可在曝曬太陽或勞累后加劇。約5%可轉變成系統型,偶見發展展鱗狀細胞癌。倘皮膚損害局限在頸部以上稱局限性盤狀紅斑狼瘡,此外尚可累及上胸、臂、手足背和足跟等部位稱播散性盤狀紅斑狼瘡,其中約1/5病例顯系統型,損害肥厚或疣狀的稱肥厚性或疣狀盤狀紅斑狼瘡。黏膜損害可以是活動性系統性紅斑狼瘡的一個特征,但也可發生于沒有全身表現的LE患者,與CLE和血清學之間也無明顯關聯。但有慢性口腔黏膜以及皮膚盤狀紅斑狼瘡發展為鱗癌的報道,因此對有不對稱的、表現為硬結節的黏膜或皮膚盤狀紅斑狼瘡都應該活檢以排除鱗癌。

凍瘡樣狼瘡以指(趾)、足、小腿后側、肘、膝、鼻和耳等處的紅紫色斑片為特征,被濕冷的氣候誘發。隨著這些損害的發展,盤狀紅斑狼瘡的典型的臨床和組織病理特征逐步顯現。有凍瘡樣狼瘡的患者常在頭面部有典型的盤狀紅斑狼瘡損害。

深在性狼瘡即狼瘡性脂膜炎(LEP),也稱Kaposi-Irgang病,是慢性CLE的一種較少見形式。是發生于真皮淺層和皮下組織的炎性損害,絕大部分發生于婦女,男與女之比為1:3~13,約2%的系統性紅斑狼瘡并發此癥,也可以單獨發生。損害為結節或斑塊,位在真皮深層和皮下脂肪組織,可發生在任何部位,以頰、臀和臂部常見,小腿和胸部其次,曾見發生于乳房,一側發生或兩側分布,數目不定,大小不等,小者如蠶豆,大者直徑可達10cm,邊緣清楚,呈皮色或淡紅色,質堅實,無移動性,少數有疼痛、呈針刺樣或鉆痛和觸痛,可有短期不規則發熱和關節疼痛。經過緩慢,有的結節持續不變,而在其他部位發生新損害,有的結節逐漸擴大,或鄰近結節融合形成斑塊。有的結吸收而其上表現塌陷,或壞死而后成萎縮性瘢痕,有的萎縮邊緣呈堤狀隆起,或壞死結痂演變成盤狀紅斑狼瘡損害。覆蓋其上的皮膚可有或無盤狀紅斑狼瘡損害;覆蓋其上的皮膚會和堅固的皮下結節粘連,并被內拉,形成較深的碟形凹陷。多出現于臀部、胸腹部、上臂和頭面部。發生于面部的融合性病變會產生類似脂肪萎縮的外觀,在深度陳舊的病灶上可以出現營養不良性鈣化,發生在乳房的LEP在臨床上和放射學上都類似于腫瘤。結節可發生于LE損害的深層或單獨發生。本型不穩定,可賂盤狀紅斑狼瘡或系統性紅斑狼瘡病變,亦可初為盤狀紅斑狼瘡或系統性紅斑狼瘡者,以后發展成LEP。

腫脹性LE是慢性CLE的一種少見形式,皮膚腫脹、發熱,類似蕁麻疹樣斑片,直徑數厘米甚至整個面頰或肢體。這種皮膚表現是由于在真皮處有大量黏蛋白沉積所致,而盤狀紅斑狼瘡的組織學改變在腫脹性LE不明顯,易導致診斷上的混淆。有報道腫脹性LE的光敏率極高。

2.9.3 紅斑狼瘡的大皰性皮損

大皰性皮膚損害也可以出現于紅斑狼瘡,是紅斑狼瘡非特異性皮損之一。它可發生于紅斑狼瘡特異性皮損如急性CLE和亞急性CLE中,是表皮基底層空泡樣變性的直接擴展。基底細胞層的液化變性使表皮下形成裂隙,引起皮膚水皰,偶爾嚴重時還會產生中毒性表皮壞死松解的表現。大皰性皮損在抗Ro抗體陽性的患者中最易發生,在暴露于紫外線后可產生此類型的皮損;在亞急性CLE患者中,水皰的形成被限制在進展期環狀紅斑損害的邊緣上。盤狀紅斑狼瘡很少有表皮下大皰形成。

在系統性紅斑狼瘡中最多出現的是大皰性類天皰瘡的皮損(大皰性系統性紅斑狼瘡,B系統性紅斑狼瘡),皮膚直接免疫熒光在表皮-真皮連接處有顆粒或細線狀IgGIgAIgMC3的沉積,這種Ig的沉積在電鏡下位于基底膜真皮側的致密板下;間接免疫熒光可在患者血清中檢測到抗基底膜抗體,該抗體的分子量為250kD。

其他類型的非狼瘡特異性皮膚損害大都伴隨于系統性紅斑狼瘡。

2.9.4 盤狀紅斑狼瘡與系統型紅斑狼瘡的關系

典型盤狀紅斑狼瘡發展為系統性紅斑狼瘡的風險據估計在5%~10%之間。全身性盤狀紅斑狼瘡(頸部以上及以下均累及)者有免疫異常的比例更高,比局限性盤狀紅斑狼瘡有更高的發展為系統性紅斑狼瘡的可能。也有系統性紅斑狼瘡患者在系統性癥狀消失后出現盤狀紅斑狼瘡皮損。若盤狀紅斑狼瘡病人出現彌漫性非瘢痕性禿發、甲周毛細血管擴張、雷諾現象、皮膚血管炎等非特異性LE皮損和全身性淋巴結病,則大都為系統性紅斑狼瘡。當CLE患者出現難以解釋的貧血、顯著的白細胞減少、梅毒試驗假陽性、持續高滴度ANA或抗DNA抗體、高γ-球蛋白血癥、血沉的顯著升高(>50mm/h)、非陽光暴露區正常皮膚的真-表皮交界處Ig沉積(狼瘡帶試驗陽性)等都是盤狀紅斑狼瘡發展為系統性紅斑狼瘡的血清學風險因子。

據估計約1/4的系統性紅斑狼瘡在病程中會出現盤狀紅斑狼瘡損害,此時往往預示相對溫和的病程,因為彌漫增殖性腎小球腎炎這些致命的系統性紅斑狼瘡往往無盤狀紅斑狼瘡損害。疣狀盤狀紅斑狼瘡與經典盤狀紅斑狼瘡相比發展為系統性紅斑狼瘡的可能性更小;約50%的LEP伴隨于系統性紅斑狼瘡,但病情相對溫和;凍瘡樣狼瘡比經典的盤狀紅斑狼瘡更易伴發系統性紅斑狼瘡。淺表的一過性無痛性口腔或鼻腔黏膜潰瘍常在活動性系統性紅斑狼瘡病人中出現,并被列入修訂的11條系統性紅斑狼瘡分類標準之一;而慢性黏膜盤狀紅斑狼瘡最常見于非致命的系統性紅斑狼瘡中,狼瘡性腎炎患者很少見到有慢性黏膜盤狀紅斑狼瘡。

2.10 CLE的診斷

診斷CLE根據臨床表現、組織病理;急性CLE、亞急性CLE和部分盤狀紅斑狼瘡還可根據自身抗體的檢測。

2.10.1 實驗室檢查

2.10.1.1 與診斷急性CLE和盤狀紅斑狼瘡有關的免疫學檢查

由于急性CLE都伴隨于系統性紅斑狼瘡,是系統性紅斑狼瘡的最常見損害。部分盤狀紅斑狼瘡也是系統性紅斑狼瘡的癥狀之一,所以抗體譜都與系統性紅斑狼瘡相同。

2.10.1.1.1 抗核抗體試驗(ANA)

ANA是針對自身各種細胞核成分產生相應抗體的總稱。本試驗敏感性高,特異性較差,現象作為篩選性試驗,一般采用間接免疫熒光法檢測血清ANA,以鼠肝印片作底物,亦有采用Will-2細胞,Hep-2細胞等作底物,約80%~95%病便ANA試驗陽性,尤以活動期為高,反復測定累積陽性率更高。血清ANA效價≥1:80,意義較大,效價變化基本上與臨床病情活動度相一致。熒光核型可見周邊型、均質型和斑點型,偶見核仁型。另有5%~10%病例,臨床癥狀符合系統性紅斑狼瘡,但ANA持續陰性,有其它免疫學特征,可能是一個亞型。根據已在臨床上運用的免疫熒光(IF)、對流免疫電泳(CIE)和免疫印跡(IBT)等方法,在系統性紅斑狼瘡中可檢出十余種ANA。常規用于臨床診斷的有:

IFANA:在熒光下ANA可被分為4型:均質型、斑點型、膜型及核仁型。前3型常在系統性紅斑狼瘡中出現,其滴度≥1∶64時有診斷意義。IFANA在系統性紅斑狼瘡所有的免疫學檢查中敏感性最高,陽性率可達90%以上,但特異性較差,其他CTD和疾病甚至正常人中均可出現陽性,但系統性紅斑狼瘡的滴度特別高,可作為診斷系統性紅斑狼瘡的重要指標。

抗DNA抗體:該抗體分為天然(雙鏈)DNA(ds-DNA)和變性(單鏈)DNA(ss-DNA)。以綠蠅短膜蟲(Crithidia luciliae)或馬疫錐蟲(Trypanosoma equiperdum)或伊氏椎蟲(Trypanossma evansi)作底物,采用間接免疫熒光法檢測抗ds-DNA抗體,在系統性紅斑狼瘡活動期其陽性率可高達93%~100%。然而放射免疫法檢測其陽性率為60%~70%,抗ds-DNA抗體熒光核型顯示周邊型最具特異性,提示患者常有腎損害、預后差。在緩解期,其陽性率下降以至陰轉,終末期患者亦可陰性。抗ss-DNA抗體特異性差,除系統性紅斑狼瘡外在其他彌漫性結締組織疾病中亦可見到。有學者對51例系統性紅斑狼瘡患者和660例其他自身免疫病的抗ds-DNA抗體進行檢測,結果50/51的系統性紅斑狼瘡有抗ds-DNA抗體,而其他自身免疫病中1/660陽性,顯示抗ds-DNA抗體有很高的特異性,是系統性紅斑狼瘡的“標記抗體”,較高滴度的ds-DNA抗體可視為診斷系統性紅斑狼瘡的依據。而ss-DNA抗體缺乏特異性,對診斷無意義。有資料顯示抗ds-DNA抗體與腎臟、心臟受累和腎小球瘢痕形成密切相關,而與中樞神經系統血液系統和肌肉骨骼的受累無關,但也有資料和實驗顯示并非如此,有抗ds-DNA抗體者腎臟等臟器損害并非很嚴重。檢測ds-DNA抗體的方法有多種,但穩定、能重復的僅有放射免疫分析RIA)法,又稱Farr法。

2.10.1.1.2 抗ENA(可提取性核抗原)抗體

抗原從小牛胸腺或兔胸腺中撮,采用瓊脂擴散法或對流免疫電泳檢測,近年亦有用免疫印跡法檢測的,抗ENA抗體中主要包括抗Sm和nRNP等七種抗體,mRNP或U1RNP抗原為七種分子量不同的蛋白質(12-68KD)與U1RNA(U為尿嘧啶核苷酸)結合的復合物;而Sm為同樣七種蛋白質與U2、U1、U4、U5、U6RNA所形成的復合物;抗Sm抗體在系統性紅斑狼瘡的陽性率為20%~25%,為系統性紅斑狼瘡的標記性抗體,常和抗ds-DNA抗體伴隨出現,與疾病活動性無關,可作為回溯性診斷的參考指標;抗U1RNP抗體可在多種結締組織病中出現,其高效價除發生在系統性紅斑狼瘡外,常是診斷混合結締組織病的重要血清學依據。ENA抗體中與系統性紅斑狼瘡關系密切的有以下4種:

A.抗Sm抗體:Sm抗原中的主要蛋白組分有SmB/B'(28kD、29kD)和SmD(13.5kD),其中抗SmD抗體最有特異性,而SmB/B'在抗原序列上與RNP(核糖核蛋白)相近似,抗RNP抗體混合性結締組織病(MCTD)中陽性率最高。免疫印跡(IBT)法檢測抗Sm抗體時13.5kD總是與28kD、29kD伴隨,而28kD、29kD抗體可單獨出現。只有13.5kD與28kD、29kD同時出現時才能確定“抗Sm抗體陽性”。抗Sm抗體是系統性紅斑狼瘡的“標記抗體”,僅在系統性紅斑狼瘡患者中能檢測到,有很高的特異性,但僅有不到1/3的患者出現此抗體。較早的研究認為單獨出現Sm抗體腎臟與中樞神經系統的損害要比dsDNA抗體輕。20世紀90年代后期對Sm抗體的研究觀察到抗Sm(抗SmB/B')、抗ds-DNA抗體與抗心磷脂抗抗體(ACL)有一定的相關性,即在系統性紅斑狼瘡患者中ACL抗體陽性者伴有抗Sm和抗dsDNA抗體的比率要顯著高于抗ACL陰性者。抗Sm抗體與光敏感有關,抗Sm陽性的系統性紅斑狼瘡患者皮膚最小紅斑量要明顯低于抗Sm陰性者。還有研究發現抗SmD(抗SmD183-119)抗體與疾病活動相關,急性發病、伴有關節炎、蝶形紅斑、嗜睡、漿膜炎和腎炎者其抗Sm抗體滴度特別高,抗體滴度隨癥狀好轉而下降。

B.抗核糖核蛋白(RNP)抗體:RNP抗原的主要蛋白組分為U1-70kD、U1-A(32kD)及U1-C(17.5kD)。IBT法檢測時29kD、28kD可伴隨以上條帶同時出現;如果IBT法檢測單獨出現29kD、28kD時不能簡單確定為“抗Sm抗體”或“抗RNP抗體”,應根據CIE的電泳結果。因此,對各種ENA抗體的檢測不應僅用一種方法,而應采用IBT與CIE兩種方法。抗RNP抗體出現在30%以上的系統性紅斑狼瘡患者中。該抗體出現一般預示預后較好,腎損害輕。

C.抗Ro(SS-A)和抗La(SS-B)抗體:通常采用對流免疫電泳法檢測,近亦可用免疫印跡法測定。用前法檢測抗Ro/SS-A抗體陽性率為30%~39%,抗La/SS-B為13%;兩種抗體對原發性干燥綜合征和系統性紅斑狼瘡合并干燥綜合征以及亞急性CLE呈高陽性率和重要參考價值。抗Ro/SS-A抗體是新生兒紅斑狼瘡的重要血清學標記 ,與光敏感相關。抗Ro/La抗體更多出現于亞急性CLE(亞急性CLE)、干燥綜合征(SS)和新生兒紅斑狼瘡(NLE)以及先天房室傳導阻滯中。Ro蛋白抗原有60kD和52kD 2種,60kD的抗體在亞急性CLE中多見,52kD的抗體多出現于SS中。La蛋白抗原主要是48kD。此兩種抗體(或1種)在系統性紅斑狼瘡中出現時多伴有SS。在臨床上觀察到凡是抗Ro或La抗體陽性的系統性紅斑狼瘡其預后較好;也有報道ANA與抗Ro抗體同時出現易合并血管炎和腎炎,而ANA與抗La抗體、抗RNP抗體同時出現時則臨床癥狀輕微。

2.10.1.1.3 皮膚狼瘡帶試驗(LBT)

應用直接免疫熒光抗體技術檢測皮膚免疫熒光帶或狼瘡帶,即用直接免疫熒光(DIF)在真皮表皮連接處見到Ig和補體的帶狀沉積,主要為IgG,其次為IgM、IgA。LBT皮損處陽性率在急性CLE、亞急性CLE和盤狀紅斑狼瘡均為90%左右,但正常皮膚系統性紅斑狼瘡的陽性率為50%~70%,而盤狀紅斑狼瘡為陰性。如盤狀紅斑狼瘡的正常皮膚LBT為陽性,則提示可轉化為系統性紅斑狼瘡。一般于前臂伸側或屈側正常皮膚處取材,前者陽性率高,后者陽性率低,但因伸側與陽光接觸,有時會有假陽性。如于臀部等皮膚非暴露部位取材其陽性率最低,但對系統性紅斑狼瘡最有診斷價值。對那些臨床和實驗室表現都不特異的病例,非皮損處LBT陽性是一個非常有用的診斷信息

曾凡飲等采用1M.Nacl分離人皮膚DIF法對系統性紅斑狼瘡患者進行狼瘡帶的研究,發現本法的陽性率達90.9%,以Ig沉積于真皮側最為常見,其次為沉積于真表皮兩側,而未見單純于表皮側的病例,熒光形態以線狀多見,少數為顆粒太。近來張學軍等采用熱分離表皮真皮法在5例大皰性系統性紅斑狼瘡中有3例血管結合在真皮側,另2例與真皮側,表示出抗體異質性。

2.10.1.2 與診斷亞急性CLE有關的免疫學檢查

抗Ro和抗La抗體可分別在60%和40%的亞急性CLE患者中出現,尤其是60kD的抗La抗體對診斷最有意義。免疫熒光抗核抗體也可陽性。

2.10.2 輔助檢查

組織病理:3種LE特異性皮損在組織病理學上的診斷價值盤狀紅斑狼瘡>亞急性CLE>急性CLE。

盤狀紅斑狼瘡、亞急性CLE和急性CLE共同的病理學改變是:不同程度的過度角化,基底細胞液化、變性,真皮水腫,真皮-表皮交界處的單核細胞浸潤可延伸至真皮。但在亞急性CLE中,基底細胞變性可以是灶性的,而液化更顯著,真皮淺層單核細胞浸潤可使真-表皮交界不清楚,少數還能見到表皮壞死。細胞浸潤通常局限于血管周圍和真皮上1/3的附件結構,表皮可有輕度萎縮。有時真-表皮交界處的液化變性會產生囊泡樣改變,這在環形亞急性CLE活動性皮損的邊界處特別明顯,有學者認為這類患者有HLA-DR3表型和抗Ro抗體。盤狀紅斑狼瘡的過度角化更嚴重,附屬器的單核細胞浸潤更為明顯,毛囊口角質栓形成,在真皮還可見噬黑素細胞。

2.11 需要與紅斑狼瘡鑒別的疾病

以下是在臨床工作中經常會遇到,易發生混淆的疾病和癥狀,因其處理方法不同甚至截然相反,故需認真鑒別。

發生于面部的急性CLE和盤狀紅斑狼瘡需與脂溢性皮炎鑒別,后者除與前者一樣有紅斑性皮損外,還伴有毛孔粗大、皮膚呈油性,皮損還可發生于鼻尖,而LE性皮損一般不累及鼻尖;播散性盤狀紅斑狼瘡需與多中心網狀組織細胞增生癥鑒別,后者關節癥狀明顯,且可導致畸形,皮損以丘疹、結節為主,組織病理示網狀組織細胞肉芽腫;亞急性CLE還需與尋常性銀屑病鑒別;慢性CLE中的凍瘡樣狼瘡還需與凍瘡、多形紅斑鑒別。

2.12 CLE的治療方案

紅斑狼瘡的治療原則:個體化。迄今為止,LE的治療尚無固定的模式,治療方案的選定要因人、因何臟器損害、因病變程度而定。尤其是對系統性紅斑狼瘡應以盡可能少的糖皮質激素(以下簡稱激素)等免疫抑制劑達到控制病情的目的。

原則上CLE不系統應用激素,系統治療以抗瘧藥為首選。

(1)慢性CLE:局限性盤狀紅斑狼瘡可外用激素霜劑或軟膏,封包療法效果更好;氯喹(Chloroquine,CQ)0.25g/d或羥氯喹(HCQ)0.2~0.4g/d口服,為減少氯喹/羥氯喹(CQ/HCQ)在視網膜積聚可每周服5天,停2天;如療效不佳,還可采用局部激素注射。播散性盤狀紅斑狼瘡除外用藥物外需口服氯喹(CQ)或羥氯喹(HCQ),經氯喹(CQ)或羥氯喹(HCQ)治療無效可改用沙利度胺(沙利度胺),75mg/d,最高可150mg/d。LEP的治療可局部注射激素并聯合以上1種藥物。

(2)亞急性CLE與盤狀紅斑狼瘡不同的是亞急性CLE必須系統用藥。首選氯喹(CQ)或羥氯喹(HCQ),如氯喹(CQ) 0.5g/d,一周后改為0.25g/d;羥氯喹(HCQ) 0.4g/d。雖然亞急性CLE的發病較盤狀紅斑狼瘡急,但經抗瘧藥治療后均能較快恢復。如有中度以上熱和全身癥狀較重時可予以小劑量激素。

(3)急性CLE:急性CLE多為系統性紅斑狼瘡的皮膚表現,其治療參見系統性紅斑狼瘡條。

3 中醫·CLE

3.1 盤狀紅斑狼瘡的中醫辨證治療

3.1.1 氣血淤滯型

3.1.1.1 癥狀

皮損局限面部、手背,或少數患者可呈四肢軀干播散發生,表現為紅斑鱗屑、角化性皮損,有毛囊角栓,有萎縮,患者常有倦怠、納差,舌質暗紅,脈沉或沉細。

3.1.1.2 辨證

經絡阻隔,氣血淤滯。

3.1.1.3 治法

活血化瘀軟堅散結

3.1.1.4 方藥

秦艽10g、烏蛇10g、漏蘆10g、黃芪10g、丹參15g、雞冠花10g、玫瑰花10g、鬼箭羽15g、凌霄花10g、白術10g、女貞子15g、白花蛇舌草30g。也可服用秦艽丸、散結靈配合交替用。

3.1.2 陰虛火旺

3.1.2.1 癥狀

多有口唇及口內黏膜損害,表現為角化性白斑或糜爛,有口舌干燥,口干渴,不思飲,舌紅苔白或膩,脈象細數。

3.1.2.2 辨證

腎陰虛損,陰虛火旺。

3.1.2.3 治法

養陰清熱,活血化瘀。

3.1.2.4 方藥

北沙參各15g、石斛15g、元參15g、佛手參15g、黃芪15g、干生地15g、丹參15g、花粉15g、赤芍15g、紫草15g、雞冠花10g、黃連10g。也可選用六味地黃丸知柏地黃丸當歸丸大補陰丸等。

3.1.2.5 單味中草藥

可用青蒿30g/d,煎服或浸膏片(每片合生藥1g)3次/d,每次10~15片。昆明山海棠去皮(每片50mg),每次2~4片,3次/d;雷公藤多甙3次/d,30~60mg/d。

3.2 亞急性CLE的中醫辨證治療

3.2.1 癥狀

皮膚損害多在面部或四肢出現環狀紅斑樣損害,患者自覺面部發熱,心煩熱,有時有關節疼痛,內臟損傷輕微。

3.2.2 辨證

脾腎不足,毒熱郁血分

3.2.3 方藥

凌霄花10g、雞冠花10g、玫瑰花10g、野菊花10g、白術10g、伏苓10g、女貞子15g、菟絲子15g、地骨皮15g、青蒿15g、雞血藤15g、白花蛇舌草30g。

3.2.4 單味中草藥

中草藥可服昆明山海棠或雷公藤,昆明山海棠去皮(每片50mg),每次2~4片,3次/d;雷公藤多甙3次/d,30~60mg/d。

3.3 治療紅斑狼瘡的單方成藥

A.常用者有雷公藤及昆明山海棠:二藥均為衛矛科植物,具有祛風利濕舒筋活絡,活血化瘀作用,同時也具有抗炎和免疫抑制作用,對皮疹、關節痛、漿膜炎及腎炎均具有較好的治療作用。副作用月經減少或閉經,肝功能損傷,白細胞減少等。

雷公藤多甙片:單用于輕型病例或在皮質類同醇激素減量過程中加用。40~60mg/d,3次/d,飯后服注意副作用。

復方雷公藤(三藤糖漿:雷公藤、雞血藤、紅藤)治療也有報道。

昆明山海棠:適應證同上,9片/d,3次/d。

B.丹參:對肢端動脈痙攣及皮損療效較為明顯。丹參注射注射液1~2支肌注,1~2次/d。或復方丹參注射注射注射液10~20ml加于5%葡萄糖溶液500ml中,靜脈滴注,1次/d。

C.黃芪:可增強細胞免疫功能,30~90g/d,煎服,療程6~12個月。

D.中成藥如秦艽丸、滋補肝腎丸養血榮筋丸八珍丸、六味地黃丸、黃精丸烏雞白鳳丸定坤丹養陰清肺膏牛黃清心丸、健身寧等,可根據不同情況選擇使用。

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開放分類:疾病紅斑狼瘡風濕性疾病
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  • 評論總管
    2019/9/22 15:49:42 | #0
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